Quinolones

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les quinolones agissent par formation d’un complexe ternaire entre ADN et l'ADN gyrase (topoisomérases II) (gènes gyr A et gyr B ) ou les topoisomérases IV (gènes par C et par E). Ces enzymes sont directement impliquées dans les mécanismes de désenroulement et de superenroulement de l'ADN au cours de la réplication afin de faciliter l'action de l'ADN polymérase. L'activité antibactérienne Gram - passe surtout par l’inhibition des activités ADN gyrases tandis que l'activité anti-Gram+ semble passer par le blocage de la topoisomérase IV.

Figure 2: Mécanisme d'action des quinolones (adapté de Kohanski MA et al. Nature Reviews Microbiology, 2010)

Effets utiles en clinique

Indications

Les fluoroquinolones diffusent partout et présentent un spectre très large: les indications sont nombreuses mais doivent être restreintes aux infections sévères

Principales indications:

• Infections urinaires
• Infections osseuses
• Infections intraabdominales (attention aux anaérobies)
• Infections bronchopulmonaires et ORL (FQAP)

Les fluoroquinolones ne doivent pas être prescrites pour traiter des :

• infections non sévères ou spontanément résolutives (pharyngite, angine, bronchite aiguë)
• infections de sévérité légère à modérée (notamment cystite non compliquée, exacerbation aiguë de la bronchite chronique et de la bronchopneumopathie chronique oblitérante, rhinosinusite bactérienne aiguë et otite moyenne aiguë).

Elles ne doivent pas être non plus utilisées pour prévenir les infections récidivantes des voies urinaires basses. 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les quinolones sont des antibiotiques bactéricides concentration-dépendants avec un effet post-antibiotique prolongé.

Spectre antibactérien

• Fluoroquinolones de 2ème génération: élargissement vers Gram+, pyocyanique, intracellulaire
  Systémiques: large spectre
  Urinaires: même spectre mais reservées aux infections urinaires
• Fluoroquinolones de 3ème génération: élargissement aux streptocoques et anaérobies

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Biodisponibilité

La biodisponibilité orale des quinolones est excellente. L’absorption s’effectue au niveau du duodénum et du jéjunum.

Tableau 1 : Paramètres de biodisponibilité des fluroquinolones

Distribution

Fluoroquinolones systémiques: diffusion exceptionnelle, partout (os, poumons, tissus mous, oeil...), faible poids, faible liaison aux protéines, lipophilie.

Volume de distribution important, risque de concentrations plasmatiques trop faibles avec risque de selection de mutant résistant.

Elimination

L’élimination est variable selon la molécule, inchangée dans l’urine ou sous forme de métabolites dans la bile.

Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale: ofloxacine, levofloxacine, ciprofloxacine

Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique: moxifloxacine (CI en cas d'IH sévère)

Paramètres PK-PD pour le suivi thérapeutique pharmacologique

Pour les cocci Gram+: AUC/CMI>50

Pour les entérobactéries: AUC/CMI>250

Source de la variabilité de la réponse

Variabilité d'origine pharmacodynamique

Résistance

Acquisition de la résistance par palier allant d'une résistance de bas niveau à une résistance de haut niveau (cliniquement significative). Une résistance de haut niveau est associée à une accumulation de résistance.

Bas niveau de résistance:

• résistance à la norfloxacine pour les pneumocoques

Mécanisme par mutation chromosomique

Mutation de la cible

• gyrA de l'ADN gyrase (Gram-) ou parC de la topoisomérase IV (Gram+), parfois gyrB ou parE
• Résistance à l'ensemble des molécules de la classe
• Accumulations de mutations: haut niveau de résistance

Imperméablilité de la paroie

• Réduction de l'expression du gène codant pour les porines
• Résistance à l'ensemble des molécules de la classe
• Résistance de bas niveau

Surexpression d'une pompe à efflux

• Réduction de la concentration intrabactérienne
• Résistance de bas niveau

Mécanisme par support plasmidique

• Protection des topoisomérases de la liaison aux fluoroquinolones (gènes et protéines qrn) = protection de l'ADN bactérien.
• Efflux (pompe à efflux QepA)
• Acétylation de quinolones: inactivation enzymatique (AAC(6')-Ib-cr enzyme)
• Bas niveaux de résistance, plus rare
• Transmissible entre bactéries et souvent associées aux résistances aux C3G

Interactions médicamenteuses

cf. Situations à risque ou déconseillées

Variabilité d'origine pharmacocinétique

Modifications physiologiques et pathologiques des paramètres pharmacocinétiques

cf. Situations à risque ou déconseillées

Interactions médicamenteuses

cf. Situations à risque ou déconseillées

Situations à risque ou déconseillées

Contre-indications

• Antécédents d'intolérance
• Antécédents de tendinopathies sous FQ
• Déficit en G6PD (Risque d'hémolyse)
• Grossesse et allaitement
• Enfant en période de croissance (pas de CI absolue, à évaluer selon le rapport bénéfice/risque, arthropathies)

Précaution d'emploi

• Modification des paramètres pharmacocinétiques nécessitant une adaptation posologique : chez les brûlés (diminution Cmax, clairance extra-rénale, demi-vie d’élimination), insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques (norfloxacine, moxifloxacine)
• Augmentation du risque d’effets indésirables : sujet âgé

Interactions médicamenteuses

• Cations multichargés (antiacides…) par diminution de la biodisponibilité
• Risque augmenté de convulsions avec les AINS
• Risque augmenté de tendinopathies avec les glucocorticoïdes
• Potentialisation de la caféine
• Potentialisation de la théophylline
• Potentialisation des antivitamines K (suivi du taux de prothrombine)
• L’association à la nitrofurantoine, tetracyclines, chloramphenicol antagonise l’effet antibactérien des quinolones

Effets indésirables

• Gastro-intestinaux: nausées, vomissements, rarement diarrhées.
  
  
• Troubles neuro-psychiques: maux de tête, vertiges. Confusions plus fréquentes chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal. Convulsions: risque augmenté en cas d'association aux AINS.
  
  
• Dermatologique: phototoxicité en relation avec la substitution en position 8 (moxifloxacine quinolone la moins photosensible), éruption erythémateuse maculopapuleuse.
  
  
• Tendinopathie: les symptômes apparaissent de 2 à 42 jours après le début du traitement et régressent 1 à 2 mois après l’arrêt du traitement dans les 2/3 des cas. Le risque est augmenté chez le sujet âgé, insuffisant rénal et en cas d’association à des stéroïdes à long terme.
  
  
• Hématologiques: hémolytique (déficit en G6PD), neutropénie, thrombocytopenie (origine autoimmune).
  
  
• Cardiaques: Allongement de l’espace QT, torsades de pointe. Eviter les associations avec les traitements bradycardisants, hypokaliémiants. Contre-indication de la moxifloxacine en cas de risque.
  
  
• Cristallurie

Surveillance des effets

Surveillance clinique et biologique en fonction du contexte.

Une réévaluation du traitement avec desescalade vers une molécule à spectre plus étroit est à envisager en fonction de l'antibiogramme.