Echinocandines

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les échinocandines sont des molécules lipopeptidiques cycliques qui déstabilisent l’intégrité de la paroi fongique par inhibition de la β-1,3-D-glucane synthétase. La β-1,3-D-glucane synthétase se compose de 3 sous unités FKS1, 2 et 3 formant le site catalytique intégré dans la membrane, et d’une sous-unité régulatrice intracytosolique. L’inhibition de cette enzyme entraîne une inhibition de la formation de β-1,3-D-glucane essentiel pour la paroi fongique, ce qui entraîne une instabilité osmotique et la mort de la cellule fongique.
In vitro et in vivo, les échinocandines sont rapidement fongicides contre la plupart des Candida spp et fongistatiques contre Aspergillus spp mais sont inactives sur Cryptococcus sp. et les mucorales.

Effets utiles en clinique

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Relation PK/PD:
Les paramètres prédictifs de l’efficacité en clinique sont:
- les rapports AUC/CMI ou Cmax/CME en alternative pour Candida sp.
- le rapport AUC/CME ou Cmax/CME en alternative pour Aspergillus sp. (la CME ou concentration minimale efficace est utilisée en alternative à la CMI pour évaluer l’activité anti-aspergillaire des échinocandines)

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Absorption : la caspofungine, la micafungine et l'anidulafungine, en raison de leur poids moléculaire élevé, présentent une faible biodisponibilité orale et sont donc administrées exclusivement par voie intraveineuse.
Distribution : Les échinocandines sont fortement liées aux protéines plasmatiques. Leur distribution tissulaire est variable avec des temps de séjour prolongés ; cependant, la caspofungine, la micafungine et l'anidulafungine ne montrent pas de pénétration dans le cerveau, le liquide céphalo-rachidien, la prostate et les yeux (sauf la micafungine, qui pénètre dans l'œil). La rezafungine a montré une diffusion conséquente au niveau du tissu hépatique et rénal.
Métabolisme et excrétion :
Après administration par voie intraveineuse, les échinocandines sont dégradées en métabolites inactifs par dégradation spontanée dans le sang (anidulafungine) ou par métabolisation hépatique (micafungine et caspofungine) n'impliquant pas le système des cytochromes P450 et limitant ainsi le risque d’interactions médicamenteuses.
- caspofungine : dégradation spontanée en un composé cyclique ouvert, puis métabolisme hépatique via l'hydrolyse peptidique et la N-acétylation. Ses métabolites inactifs sont éliminés dans l'urine et les fèces.
- micafungine : métabolisme hépatique impliquant les enzymes arylsulfatase et catechol‐O‐methyltransferase (COMT). Ses métabolites sont éliminés dans l’urine et les fécès. La micafungine inchangée est le principal composant circulant dans le sang.
- anidulafungine n’est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450. Elle est dégradée en un composé cyclique ouvert, ensuite transformé en produits de dégradation peptidiques éliminés essentiellement par voie biliaire.

- rezafungine : ni un substrat, ni un inducteur ou un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450. Celle-ci est peu métabolisée avec une excrétion principalement réalisée par les fécès, et sous forme de métabolites oxydés dans les urines

Principaux paramètres pharmacocinétiques

Interactions médicamenteuses:

• Capsofungine
  • Diminution de l'exposition de la caspofungine avec: rifampicine, la dexaméthasone, l’éfavirenz, la névirapine, la phénytoïne la carbamazépine nécessitant une augmentation posologique
  • Risque d'hépatoxicité modérée et transitoire en association avec la ciclosporine (aucune adaptation nécessaire)
  • Diminution de l'exposition du tacrolimus (↓20%) nécessitant une surveillance biologique
• Micafungine 
  • Augmentation de l'exposition de la ciclosporine, sirolimus, nifedipine et itraconazole nécessitant une surveillance biologique
• Anidulafungine : absence d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes chez les adultes
• Rezafungine : absence d’interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes chez les adultes 

Source de la variabilité de la réponse

Résistance acquise

• Sous pression de sélection, des mutations au niveau des gènes FKS codant pour les 3 sous-unités du site catalytique de l’enzyme  β-1,3-D-glucane synthétase sur lequel se lie les échinocandines entraîne une augmentation des CMI. Celat confère une résistance croisée à l’ensemble des échinocandines.

L’exposition prolongée aux échinocandines est un facteur de risque d’émergence de Candida sp. moins sensibles aux échinocandines.

Situations à risque ou déconseillées

Précautions d’emploi

- Chez l’insuffisant hépatique modéré : réduction posologique de la caspofungine, pas d’adaptation pour les autres échinocandines
- Surveillance du bilan hépatique : pour toutes les échinocandines
- Micafungine: tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques. Utilisation uniquement si aucun autre antifongique n’est possible
- Cas rapportés de réaction à la perfusion
- Grossesse

Effets indésirables

Les échinocandines sont des molécules présentant une très bonne tolérance, leurs effets secondaires sont globalement similaires et les interruptions permanentes de traitement restent rares.

Effets indésirables fréquents (>1%) :

Surveillance des effets