Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes : SERM et SERD
Résumé de la fiche
Il existe deux classes de médicaments ciblant les récepteurs aux oestrogènes (ER) : les "Selective Estrogen Receptor modulators" (SERM) et les "Selective Estrogen Receptor Downregulators" (SERD).
Les SERM sont des molécules non stéroïdiennes qui fonctionnent comme des agonistes ou des antagonistes pour les récepteurs aux œstrogènes (ER) d'une manière cible dépendante (spécifique des gènes et des tissus), contrairement aux œstrogènes qui agissent comme des agonistes des ER. La spécificité des SERM implique une expression spécifique des sous-types d'ERs dans les tissus, l'expression des différentes protéines co-régulatrices dans les divers tissus ainsi que des changements variables dans la conformation des ER induits par la liaison du ligand.
À ce jour, les principales applications cliniques des SERM sont leur utilisation dans la prévention et le traitement du cancer du sein, la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées (Autres médicaments de l'ostéoporose), et comme indicateur de l'ovulation (Médicaments inducteurs de l'ovulation).
Les SERD, quant à eux, se lient aux ER et entraînent leur dégradation rapide des ER. Ils ont donc une activité exclusivement antagonistes des récepteurs aux oestrogènes, quel que soit le tissu. Les SERD sont divisés en deux groupes en fonction de leurs structures chimiques. Les uns sont des composés stéroïdiens, tels que le fulvestrant ; les autres des composés non stéroïdiens, encore en développement (tels que le GW5638).
Item(s) ECN
294 : Traitements des cancers : : principales modalités, classes thérapeutiques et leurs complications majeures. La décision thérapeutique pluridisciplinaire et l'information du malade306 : Tumeurs de l'ovaire
312 : Tumeurs du sein
313 : Tumeurs du testicule
330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
39 : Assistance médicale à la procréation : principaux aspects biologiques, médicaux et éthiques
124 : Ménopause, insuffisance ovarienne prématurée, andropause, déficit androgénique lié à l’âge
Rappel physiopathologique
Les œstrogènes sont des hormones stéroïdiennes, qui diffusent facilement à travers la membrane cellulaire et à l'intérieur de la cellule, se lient à leurs récepteurs afin de les activer (Figure 1).
Deux sous-types du récepteur des œstrogènes, ERα et ERβ existent et présentent des profils de distribution cellulaire et tissulaire distincts.Ils appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires, facteurs de transcription dont le rôle est essentiel non seulement pour la reproduction féminine mais aussi masculine. Les deux sous-types de récepteurs sont exprimés dans de nombreuses cellules et tissus, et ils contrôlent les fonctions physiologiques clés dans divers systèmes d'organes tels que les systèmes reproducteurs, squelettiques, cardiovasculaires et nerveux central (Figure 2). L'ERα est principalement exprimé dans la glande mammaire, l'utérus, les ovaires, les os, les organes reproducteurs masculins (testicules et épididyèmes), la prostate (stroma), le foie et le tissu adipeux. En revanche, l'ERβ est prédominant dans la prostate (épithélium), la vessie, l'ovaire (cellules de la granulosa), le colon, le tissu adipeux et le système immunitaire. Les deux sous-types de récepteurs sont fortement exprimés dans les systèmes cardiovasculaire et nerveux central.
Médicaments existants
Modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes : SERM
- Tamoxifène (Nolvadex® et génériques), indiqué dans le traitement du cancer du sein
- Torémifène (Fareston®), indiqué dans le traitement du cancer du sein hormono-sensible
- Raloxifène (Evista®, Optruma® et génériques), indiqué dans la prévention de l'ostéoporose
- Clomifène (Clomid®), inducteur de l'ovulation
Inhibiteurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes : SERD
- Fulvestrant (Faslodex® et génériques), indiqué dans le traitement du cancer du sein
Mécanismes d’action des différentes molécules
SERM (Tamoxifène, Raloxifène, Torémifène, Clamoxifène)
Molécules non stéroïdiennes se liant de manière compétitive aux récepteurs aux œstrogènes.
- ↘ la transcription des gènes régulés par les œstrogènes.
- Bloquent le cycle cellulaire en phase G1 (médicaments cytostatiques).
Actions sélectives selon les tissus :
- Effets œstrogéniques, anti-œstrogéniques ou mixtes selon les tissus :
| Tamoxifène | Torémifène | Raloxifène | Clomifène | |
| Tissu osseux | + | + | + | + |
| Utérus | + | + | - | + |
| Sein | - | - | - | - |
Sélectivité expliquée par l'expression différentielle des récepteurs œstrogéniques et des co-régulateurs (co-activateurs et co-répresseurs).
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Historiquement, les ligands des ER ont été classés par leurs effets, soit comme agonistes, soit antagonistes des Oestrogènes. En réalité, il semble que chacun des ligands tombe quelque part dans un continuum d'agonisme et d'antagonisme, en dépendant des multiples aspects propres de chaque tissu ainsi que de chaque interaction ligand-récepteur. La spécificité tissulaire des modulateurs des récepteurs est l'aboutissement de plusieurs facteurs :
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- Le tamoxifène est un agoniste partiel de faible affinité (10 fois plus faible que l'estradiol), métabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4 en différents métabolites actifs, notamment le 4-hydroxytamoxifène et l’endoxifène, ayant une affinité pour les récepteurs aux œstrogènes 100 fois supérieure à celle du tamoxifène. Ces métabolites sont capables d’agir même en présence d'estrogènes naturels et ciblent essentiellement le tissu mammaire et l'endomètre.
- Le raloxifène est un agoniste de forte affinité aux récepteurs aux oestrogènes au niveau osseux, il agit également en régulant l’expression génique par activationdu gène codant pour le TGFβ3 (Transforming Growth Factor β3), gène impliqué dans l’augmentation de l’apoptose des ostéoclastes et leur différenciation. Il diminue également la production des interleukines responsables du recrutement des ostéoclastes.
SERD (Fulvestrant)
Liaison aux récepteurs aux oestrogènes et dégradation :
- Antagoniste des œstrogènes dans tous les tissus.
- Affinité ↗↗ pa rapport au tamoxifène :
- Contrebalance les effets estrogéniques du tamoxifène sur le utérus et les os.
Effets utiles en clinique
Le chef de file des SERM est le tamoxifène. Par son effet antagoniste de l'ERα, il est devenu le traitement de choix pour le cancer du sein ERα positif et pour réduire le risque de cancer du sein chez les patients à haut risque. Les essais en tant que traitement adjuvant du cancer du sein ont montré que l'utilisation des SERMs réduisait à la fois la récidive du cancer du sein et le cancer du sein contralatéral de 40% à 50%. L'efficacité du tamoxifène a été étudiée plus en détail dans quatre essais majeurs de phase III où il a réduit l'incidence globale du cancer du sein entre 16% et 49% et l'incidence du cancer du sein ER-positive entre 31% et 69%. Il a également été évalué pour son effet lutéotropique chez des femmes en phase lutéale moyenne ; il est efficace pour réduire la mastalgie prémenstruelle. Aujourd’hui, il a l’AMM dans le traitement du carcinome mammaire : soit en traitement adjuvant (traitement préventif des récidives), soit des formes évoluées avec progression locale et/ou métastatique.
Le torémifène a des profils d’efficacité similaires au tamoxifène en terme de réponse, de délai de progression et de survie. Il est indiqué dans le traitement hormonal de première intention du cancer métastatique du sein hormono-sensible de la femme ménopausée.
Les autres SERM (clomifène et rolexifène) n’ont pas d’autorisation de mise sur le marché dans le traitement du cancer du sein :
Le clomifène est indiqué dans le traitement de la stérilité par anovulation et dysovulation normoprolactinémiques d'origine haute fonctionnelle, pour l'induction de l'ovulation dans le cadre de l'assistance médicale à la procréation (insémination intra-utérine, FIV) (Médicaments inducteurs de l'ovulation) ou encore pour les tests à visée à la fois diagnostique et et/ou thérapeutique des insuffisances gonadotropes.
Le raloxifène est indiqué dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées (Autres médicaments de l'ostéoporose). Il réduit le risque de fractures vertébrales de 30–50 % chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, sans effet clair sur les fractures non vertébrales.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
- Le tamoxifène est un anti-oestrogène par inhibition compétitive de la liaison de l'œstradiol avec ses récepteurs. Un traitement par tamoxifène a montré une réduction significative des récidives de cancer de sein et une amélioration de la survie à 10 ans chez les patientes dont la tumeur présente des récepteurs aux estrogènes positifs ou si ceux-ci sont inconnus. L'effet est significativement supérieur pour un traitement de 5 ans par rapport à des traitements de 1 ou 2 ans. Cette efficacité paraît indépendante de l'âge, du statut ménopausique, de la dose de tamoxifène et d'une éventuelle chimiothérapie additionnelle. Par ailleurs, le tamoxifène possède un effet oestrogénique sur plusieurs tissus tels l'endomètre et l'os (diminution de la perte osseuse post-ménopausique) et sur les lipides sanguins (diminution du LDL cholestérol).
- Le torémifène se lie spécifiquement aux récepteurs aux estrogènes, en compétition avec l'œstradiol et inhibe la synthèse de l’ADN et la réplication cellulaire induites par les estrogènes. L'action anti-tumorale du torémifène dans le cancer du sein est essentiellement liée à son effet antiestrogénique, bien que d'autres mécanismes d'action (expression des oncogènes, sécrétion de facteurs de croissance, induction d'apoptose et influence sur la cinétique du cycle cellulaire) peuvent également être impliqués dans l'activité anti-tumorale de ce médicament.
- Le raloxifène agit comme un agoniste des récepteurs aux oestrogènes sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l'utérus ou le sein. Il inhibe la résorption osseuse excessive par manque d'estrogènes. Il permet ainsi de préserver la masse osseuse et d’augmenter la Densité Minérale Osseuse (DMO) de 2 à 3 fois en comparaison au placebo. Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, le raloxifène réduit l’incidence de cancer du sein invasif d’environ 70–76 %, spécifiquement pour les tumeurs ER‑positive.
- Le clomifène agit par inhibition compétitive du rétrocontrôle des estrogènes au niveau hypothalamique, entrainant ainsiune élévation de FSH responsable de la maturation folliculaire. La maturation folliculaire s'accompagne elle-même d'une montée de la sécrétion d'œstradiol qui favorise la survenue d'un pic de LH et déclenche l'ovulation et la formation d'un corps jaune sécrétant. Le clomifène permet d'obtenir l'ovulation dans plus de 70% des cas d’où son indication principale comme inducteur de l’ovulation. Chez les hommes, le clomifène stimule indirectement les cellules de Leydig afin qu'elles produisent de la testostérone, il est utilisé hors AMM pour traiter l'hypogonadisme ou l’infertilité.
Les SERD ont des effets anti-oestrogèniques par inhibition compétitive de la liaison de l'estradiol avec ses récepteurs, sans posséder d'effets oestrogéniques.
Ils sont utilisés surtout dans les cancers du sein HR+/HER2‑ avancés après résistance aux hormonothérapies « classiques » ; ils semblent améliorer la survie sans progression (PFS) versus hormonothérapie standard chez les patientes HR+/HER2‑ avancé prétraitées en cas de mutation ESR1.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
| Molécules | Absorption | Distribution | Métabolisme | Elimination |
| SERM | ||||
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tamoxifène |
-très fortement lié aux protéines plasmatiques -demi-vie = 7 jours - équilibre en 5-6 semaines |
Hydroxylation, déméthylation, conjugaison - endoxifene (4-OH-N-demethyltamoxifen) |
élimination fécale |
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torémifène |
bonne absorption orale |
-très fortement lié aux protéines plasmatiques |
N-déméthyl-torémifène a une demi-vie de 11 jours (4 à 20 jours) et une activité antiestrogénique similaire à celle du torémifène, mais une activité anti-tumorale plus faible |
élimination fécale |
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raloxifène |
bien absorbé à 60% mais fort effet de premier passage hépatique biodisponibilité absolue de 2% |
- très fortement lié aux protéines plasmatiques |
-cycle entero- hépatique |
élimination fécale |
| clomifène | bonne absorption orale | cycle entéro-hépatique qui prolonge la demi-vie plasmatique supérieure à 24 heures. | élimination fécale | |
| SERD | ||||
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Fulvestrant |
Injection intramusculaire |
Distribution rapide et importante (extravasculaire) Forte liaison aux protéines plasmatiques (lipoprotéines)
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Plusieurs métabolites avec activité anti-oestrogénique inférieure ou similaire |
élimination fécale |
Source de la variabilité de la réponse
L’administration d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 réduit les taux de métabolites actifs circulant du tamoxifène, notamment d’endoxifène et peuvent conduire à une réduction de ses effets cliniques. De même, le statut du polymorphisme CYP2D6 peut être associé à une variabilité de la réponse clinique au tamoxifène. Enfin, les données cliniques disponibles suggèrent que les patients qui sont homozygotes pour les allèles CYP2D6 non-fonctionnelles, peuvent présenter une diminution de l'effet du tamoxifène dans le traitement du cancer du sein.
Le tamoxifène n’est pas contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère, contrairement aux autres SERMs ; il peut toutefois nécessiter une adaptation de posologie.
Le raloxifène n'est efficace dans ses indications que si des récepteurs œstrogéniques sont présents dans le tissu cible ou les tumeurs, ce qui nécessite parfois un typage biopsique.
Situations à risque ou déconseillées
- un allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT,
- des troubles hydroélectrolytiques, en particulier une hypokaliémie non corrigée
- une bradycardie cliniquement significative
- une insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche cliniquement significative,
- des antécédents de troubles du rythme cliniquement significatifs.
Précautions d’emploi
importants d’accident vasculaire cérébral, tels qu’un accident ischémique cérébral transitoire ou une fibrillation auriculaire n'est pas recommandée même si un sur-risque n'a pas pu être démontré.
Effets indésirables
Chez l'ensemble des patientes traitées (ménopausées ou non), il peut être observé :
Un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (atrophies pseudo-hyperplasiques, hypertrophies, polypes, cancer) imposant une exploration rapide et approfondie de toute patiente signalant des métrorragies.
Des cancers de l’endomètre, bien que peu fréquemment observés.
Des accidents cérébraux vasculaires ischémiques et accidents thrombo-emboliques fréquents, incluant thrombose profonde et embolie pulmonaire. Le risque thrombo-embolique est augmenté en cas d’association aux agents cytotoxiques.
Des bouffées de chaleur et un prurit vulvaire en rapport avec l'effet anti-estrogène.
Des leucorrhées peu importantes.
Des modifications des enzymes hépatiques et des anomalies hépatiques plus sévères, avec certaines d’évolution fatale, à type de stéatose, cholestase, hépatite, nécrose hépatique, cirrhose et insuffisance hépatocellulaire.
Des cas fréquents d'arthralgie ont été rapportés (fulvestrant).
Des crampes des membres inférieurs et des myalgies ont été fréquemment rapportées (raloxifène).
Des troubles visuels incluant des cataractes fréquentes, des modifications cornéennes rares et/ou des rétinopathies ont été fréquemment retrouvés, et pour lesquels un suivi ophtalmologique est recommandé (tamoxifène).
Chez les femmes non ménopausées, certains effets indésirables sont plus spécifiquement rapportés :
Une aménorrhée ou des irrégularités du cycle.
Une élévation éventuellement importante des taux d'estradiol circulan, associée à des kystes ovariens et/ou des ménométrorragies.
Surveillance des effets
Pour tous les SERM :
- Surveillance attentive des patientes à risque d’accidents thrombo-emboliques.
- Surveillance attentive des patientes présentant une hypertriglycéridémie.
- Examen gynécologique complet (au moins 1x/an) : surveillance de tout saignement vaginal anormal + recherche d’une anomalie endométriale préexistante (tamoxifène)
Quelques surveillances complémentaires selon le médicament :
- Clomifène
Recherche d’une augmentation de volume des ovaires par échographie si douleurs pelviennes, augmentation de poids, sensation de gonflement généralisé.
- Tamoxifène
Avant le début du traitement : Détermination des taux de récepteurs de l’œstradiol et/ou de la progestérone dans la tumeur ou dans ses métastases (valeur pronostique).
Si traitement > 2 ans : Surveillance de la fonction hépatique.
Si terrain pro-arythmogène ou médicaments concomitants susceptibles de prolonger l’intervalle QT : Surveillance de l’intervalle QT.
- Torémifène
Si terrain pro-arythmogène ou médicaments concomitants susceptibles de prolonger l’intervalle QT : Surveillance de l’intervalle QT.
La présence de métastases osseuses devra également être suivie attentivement en raison de la possibilité de survenue d'une hypercalcémie en début de traitement.