Médicaments de l'hypertrophie bénigne de la prostate

Rappel physiopathologique

L'hypertrophie bénigne de la prostate est une pathologie fréquente favorisée par le vieillissement et liée au développement d'un adénome prostatique responsable d'un obstacle chronique à la vidange vésicale. L'hypertrophie bénigne de la prostate correspond à une hyperplasie de la zone de la prostate entourant l'urètre sous-vésical, ce qui peut entraîner des signes fonctionnels urinaires et des complications aiguës (ex. rétention urinaire) ou chroniques (ex. insuffisance rénale chronique obstructive). L'option d'un traitement pharmacologique est à prendre en compte en cas de complications ou si les signes fonctionnels, par exemple une pollakiurie ou des mictions par poussée, entraînent une altération de la qualité de vie du patient.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Alpha-1 bloquants

Grâce à un blocage des récepteurs alpha-1 adrénergiques présents au niveau des muscles de la prostate et du col vésical (Figure 1), ils entraînent une relaxation des muscles lisses de la prostate et de l’urètre, améliorant les signes fonctionnels urinaires, en particulier en augmentant le débit urinaire et en améliorant les symptômes obstructifs. Une diminution du tonus de l’urètre postérieur est présente rapidement, dès les premières 24 à 48 heures après le début du traitement par alpha-bloquants.

Figure 1. Mécanisme d'action des alpha-1 bloquants.

Ces médicaments peuvent également bloquer les récepteurs alpha-1 adrénergiques présents au niveau des artérioles et des veines, et entraîner une hypotension artérielle. D’autres alpha-1 bloquants sont utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle ou des crises hypertensives.

Inhibiteurs de la 5-alpha-réductase

La 5α-réductase est l’enzyme qui permet la transformation de la testostérone en son métabolite actif, la dihydrotestostérone (DHT). Le développement de la glande prostatique et, par conséquent, de l’hypertrophie bénigne de la prostate, est influencé par la DHT, résultant de la transformation intraprostatique de la testostérone via l’activité de la 5-alpha-réductase. Ces médicaments entraînent une diminution du volume prostatique après 1 à 3 mois de traitement.

Chez les hommes présentant une alopécie androgénétique, le cuir chevelu des zones alopéciques contient des follicules pileux miniaturisés ainsi que des taux élevés de DHT. L’inhibition de la formation de DHT peut donc inverser la miniaturisation des follicules pileux du cuir chevelu et ralentir le processus de calvitie. Une spécialité à faible dose de finastéride (1 mg/j) est disponible en France pour cette indication.

Serenoa repens

Des travaux réalisés chez l’animal ou in vitro sur des cellules prostatiques ont montré que Serenoa repens :

- présente des propriétés d’inhibition non compétitive de la 5α-réductase ;
- freine la prolifération de cellules provenant d’hyperplasie bénigne de la prostate.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les traitements de l’hypertrophie bénigne de la prostate sont principalement administrés par voie orale en prise quotidienne. Les alpha-bloquants ont un effet rapide ; les formes à libération prolongée limitent les variations de concentration et le risque d’hypotension. Leur métabolisme est souvent hépatique, notamment via le CYP3A4, exposant à des interactions médicamenteuses. La silodosine nécessite une prudence particulière en cas d’insuffisance rénale.

Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase ont une action lente, nécessitant plusieurs mois avant un bénéfice clinique maximal. Le finastéride possède une demi-vie d’environ 6 heures, tandis que le dutastéride a une demi-vie beaucoup plus longue, d’environ 3 à 5 semaines, expliquant une accumulation prolongée et une persistance de l’effet après l’arrêt du traitement. Le tadalafil 5 mg a une demi-vie d’environ 17 heures, compatible avec une administration quotidienne.

Pour les extraits de plantes, les données pharmacocinétiques sont moins directement exploitables en clinique.

Source de la variabilité de la réponse

La réponse aux traitements de l’hypertrophie bénigne de la prostate varie surtout selon le profil clinique du patient et le mécanisme du médicament. Les alpha-bloquants sont plus efficaces sur les symptômes fonctionnels liés au tonus musculaire prostatique, mais leurs effets varient selon l’âge, la pression artérielle, les traitements antihypertenseurs associés et la sensibilité individuelle aux effets hémodynamiques.

Pour les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, la réponse dépend fortement du volume prostatique initial et du niveau d’imprégnation androgénique : ils sont surtout utiles en cas de prostate augmentée de volume, avec un effet progressif sur plusieurs mois. L’observance est donc déterminante. Les interactions médicamenteuses peuvent aussi modifier l’exposition, notamment pour les molécules métabolisées par le CYP3A4 comme le dutastéride, certains alpha-bloquants et le tadalafil. Enfin, les comorbidités, l’insuffisance rénale ou hépatique, et l’association de plusieurs traitements influencent l’efficacité clinique et la fréquence des effets indésirables.

Situations à risque ou déconseillées

Les alpha-bloquants à visée urologique ne doivent pas être associés à ceux à visée cardiologique, car ils entraînent une majoration de l’effet hypotenseur, avec un risque d’hypotension orthostatique sévère ainsi qu’un risque augmenté d’insuffisance cardiaque.

Effets indésirables

Alpha-bloquants

Le profil d’effets indésirables des alpha-1 bloquants comporte surtout des troubles cardiovasculaires : hypotension artérielle (notamment orthostatique), syncope, tachycardie, palpitations, douleurs thoraciques et aggravation d’angor. Des épisodes d’hypotension et de malaises parfois sévères surviennent surtout en début de traitement ou lors d’une augmentation de posologie.

Les alpha-1 bloquants exposent en outre à des troubles sexuels : troubles de l’éjaculation (dont éjaculation rétrograde), impuissance et, plus rarement, priapisme.

Inhibiteurs de la 5-alpha-réductase

Le profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase comporte surtout des troubles sexuels : diminution de la libido, troubles de la fonction érectile et altérations de l’éjaculation, ainsi qu’une diminution de la spermatogenèse. Des gynécomasties peuvent également survenir, en lien avec une modification de l’équilibre androgènes/œstrogènes.

Des effets plus généraux ont également été rapportés, notamment des bouffées de chaleur, des troubles musculosquelettiques, des fractures osseuses, des troubles psychiatriques (anxiété, dépression, idées suicidaires), ainsi que des effets cardiovasculaires incluant des hypertensions artérielles et des troubles du rythme avec allongement de l’intervalle QT.

Serenoa repens

Globalement bien toléré, ce traitement est associé à des effets gastro-intestinaux non graves, tels que nausées et douleurs abdominales. Serenoa repens est parfois associée à une gynécomastie. Les extraits de Serenoa repens exposent également possiblement à des troubles hépatiques et à des saignements excessifs.

Surveillance des effets

La surveillance des médicaments de l'hypertrophie bénigne de la prostate repose d’abord sur l’évolution des symptômes urinaires : fréquence des mictions, nycturie, urgence mictionnelle, qualité du jet, sensation de vidange incomplète et retentissement sur la qualité de vie. L’amélioration est généralement rapide avec les alpha-bloquants, alors qu’elle doit être évaluée après plusieurs mois avec les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase. La pression artérielle, les vertiges et le risque de malaise doivent être surveillés, surtout en début de traitement ou en cas d’association avec des antihypertenseurs.

Pour le finastéride et le dutastéride, il faut suivre le volume prostatique, le risque de rétention urinaire et l’évolution du PSA, en tenant compte du fait que ces médicaments diminuent sa valeur d’environ 50 % après plusieurs mois. Sous tadalafil, la surveillance porte sur les céphalées, les douleurs musculaires, les bouffées vasomotrices et les interactions, notamment avec les dérivés nitrés ou les inhibiteurs puissants du CYP3A4. En cas d’aggravation des symptômes, d’hématurie, de douleurs, d’infections urinaires répétées ou de rétention, une réévaluation médicale est nécessaire.