*Médicaments de l'hémostase : les points essentiels

Rappel physiopathologique

La genèse d’un thrombus peut provenir de 3 stimuli différents, associés ou non, connus depuis le siècle dernier sous le non de triade de Virchow. Cette triade associe :

• une lésion de l’endothélium vasculaire,
• une stase sanguine
• et un état d’hypercoagulabilité.

Ces stimuli activent l’hémostase, système physiologique comprenant :

• l’hémostase primaire,
• le système de la coagulation
• et la fibrinolyse.

Le système de l’hémostase primaire fait intervenir les plaquettes sanguines (PS) selon 3 phases :

• adhésion plaquettaire : adhésion des PS aux structures sous-endothéliales mises à nu comme le collagène ou le facteur Von Willebrand (facteur VIII F),
• activation plaquettaire : suite à l’adhésion, les PS s’activent et expriment en surface un récepteur plaquettaire au fibrinogène, le GP IIbIIIa et sécrètent le contenu de leurs granules avec notamment de l’ADP et du Thromboxane A2 capable d’activer à leur tour d’autres PS,
• agrégation plaquettaire : création de pont entre différentes PS activées par fixation du fibrinogène sur les GP IIbIIIa.

Le système de la coagulation, système enzymatique complexe, réagit en cascade depuis l’activation du complexe facteur tissulaire-facteur VII jusqu’à la formation de la fibrine par la thrombine ou facteur II activé (Figue 1). Comme tout système physiologique, il existe des mécanismes de régulation qui permettent de maintenir le système de le coagulation à l’état d’équilibre. Certains médicaments anticoagulants comme les héparines, vont agir indirectement par la potentialisation d’un de ces inhibiteurs physiologiques (l’antithrombine). Il existe des déficits constitutionnels quantitatifs ou qualitatifs de ces inhibiteurs physiologiques responsables d’un état d’hypercoagulabilité appelé aussi « thrombophilie », à l’origine de pathologies thromboemboliques familiales.

Concernant le système de la fibrinolyse, une fois le thrombus formé, l’organisme est capable de le lyser par l’intermédiaire de la plasmine, dégradant la fibrine en produit de dégradation de la fibrine (PDF).

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

On distingue les agents antiplaquettaires, les anticoagulants agissant sur la synthèse des facteurs de la coagulation, ceux agissant en inhibant directement leur activité et les fibrinolytiques.

I. Les agents antiplaquettaires

Les principaux agents antiplaquettaires agissent soit sur l’activation plaquettaire soit sur l’agrégation plaquettaire.

• Au niveau de l’activation plaquettaire,
  • l’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent la voie du thromboxane A2 en bloquant la cyclo-oxygénase plaquettaire ;
  • les inhibiteurs de la voie de l’adenosine di-phosphate (ADP) exercent leur action en bloquant les interactions entre l'ADP et son récepteur (récepteur P2Y12).
• Au niveau de l’agrégation plaquettaire, les anti-GPIIbIIIA inhibent la fixation du fibrinogène à son récepteur plaquettaire spécifique (GPIIbIIIa).

II. Les inhibiteurs de la synthèse des facteurs vitamine K dépendants ou antivitamines K

Les AVK agissent en inhibant la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants (facteurs II, VII, IX et X et les protéines C et S) par un blocage du cycle de la vitamine K.

III. Les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation (Figure 2)

1- Les anticoagulants oraux directs

Les AOD agissent en bloquant spécifiquement un facteur de la coagulation. Il existe deux sous-familles :

• les inhibiteurs directs de la thrombine (dont le seul représentant est la dabigatran)
• les inhibiteurs du facteur Xa ("-xabans", rivaroxaban et apixaban).

2- Les médicaments inhibiteurs antithrombine-dépendants

Ces médicaments agissent indirectement en potentialisant l’effet anti-facteur II et anti-facteur X de l’antithrombine. L’inhibition respective de ces facteurs dépend de la taille des molécules anticoagulantes. On distingue ainsi :

• l’héparine non fractionnée (HNF),
• les héparines de bas poids moléculaire (HBPM),
• le danaparoïde,
• le fondaparinux.

3- Les médicaments injectables inhibiteurs directs de la thrombine (facteur II)

Ces médicaments vont inhiber directement le facteur IIa de la coagulation, indépendamment de l’antithrombine, en se fixant sur la thrombine en bloquant son site catalytique et/ou le site de fixation du fibrinogène. Il s’agit des dérivés de l’hirudine :

• désirudine,
• lépirudine,
• bivalirudine.

IV. Les fibrinolytiques

Les fibrinolytiques ou thrombolytiques agissent directement ou indirectement sur le plasminogène pour le transformer en plasmine, la plasmine dégradant à son tour la fibrine, constituant fondamental du thrombus. 

Effets utiles en clinique

Les médicaments de l’hémostase sont aujourd’hui souvent associés entre eux avec des stratégies thérapeutiques de plus en plus complexes, notamment lors des syndromes coronariens aigu (SCA). Dans ce sens, il est plus simple d’envisager ce chapitre indication par indication.  

I. Coronaropathies

1 - Syndromes coronariens aigus (SCA)

2 - Suites d’un syndrome coronarien aigu 

II. Accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques

1 - Prévention des AVC sur fibrillation auriculaire non valvulaire

2 - Prévention des AVC sur terrain de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques ou sur terrain de FA valvulaire

3 -Prévention des AVC athérothrombotiques

III. Artériopathies oblitérantes des membres inférieurs

Les antiplaquettaires en monothérapie (aspirine ou clopidogrel) sont le traitement de référence dans cette indication (traitement de fond).

IV. Prévention de la maladie thromboembolique veineuse

De façon résumée, les HBPM, le fondaparinux et les AODs sont aujourd’hui le traitement de référence de la prévention de la maladie thromboembolique veineuse.

V. Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

I. Coronaropathies

Syndromes coronariens aigus (SCA)

Dans les SCA, les stratégies thérapeutiques proposées et décrites dans le chapitre « effets utiles en clinique » permettent de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) d’environ 75% par rapport à l’absence de traitement.

Coronaropathies en dehors de la phase aiguë

La prescription d’un antiplaquettaire en monothérapie permet de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire de 30% en prévention primaire de la maladie coronarienne. L’association d'antiagrégants plaquettaires permet de réduire de 20% supplémentaire la morbi-mortalité cardiovasculaire en prévention secondaire au prix d'une augmentation du risque hémorragique.

II. Accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques

Dans la fibrillation auriculaire, les anticoagulants oraux (AVK et AOD) permettent de réduire d’environ 60% le risque d’AVC par rapport à un placebo, et d’environ 35% par rapport à l’aspirine. En cas de FA valvulaire ou de prothèse valvulaire mécanique, les AVK permettent de réduire de 8 à 10 fois le risque d’AVC par rapport à l’absence de traitement. Dans la prévention secondaire des AVC athéro-thrombotiques, un antiplaquettaire en monothérapie permet de réduire le risque de récidive d’AVC d’environ 20 à 40%.

III. Artériopathies oblitérantes des membres inférieurs

Le traitement par antiplaquettaire en monothérapie (aspirine ou clopidogrel) permet de réduire de 20 à 40% la morbi-mortalité cardiovasculaire dans cette situation.

IV. Prévention de la maladie thromboembolique veineuse

Les HBPM réduisent d’environ 60% par rapport à un placebo l’incidence des thromboses veineuses profondes distales et proximales systématiquement recherchées par un examen paraclinique après 20 jours de traitement environ, et ce quelles que soient les situations chirurgicales ou médicales envisagées. En chirurgie orthopédique majeure, le Fondaparinux semble réduire ce risque de 50% supplémentaire.

V. Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse

La prescription d’HNF, d’HBPM ou de Fondaparinux avec un relais par AVK ou les AOD permettent de réduire d’environ 70% le risque de récidive thromboses et/ou d’embolies pulmonaires par rapport à l‘absence de traitement.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

I. Agents antiplaquettaires

II. Les inhibiteurs de la synthèse des facteurs vitamine K dépendants ou antivitamines K (AVK)

III. Les anticoagulants oraux directs

IV. Les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation

Les données sont fournies en moyennes, par classe.

V. Les fibrinololytiques

Ces médicaments sont donnés par voie IV.

Source de la variabilité de la réponse

I. Les agents antiplaquettaires

De manière générale, l’association de plusieurs médicaments anti-thrombotiques potentialise l’effet antithrombotique observé au détriment d’une augmentation du risque hémorragique. Aussi, en dehors des indications où ces associations ont montré un rapport bénéfice risque favorable, notamment au cours des syndromes coronariens aigus, il est déconseillé voire contre-indiqué de prescrire 2 anti-thrombotiques chez un même patient.

II. Les inhibiteurs de la synthèse des facteurs vitamine K – dépendants ou antivitamines K (AVK)

III. Les anticoagulants oraux directs

IV. Les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation

V. Les fibrinolytiques

Précautions d’emploi

Tous les médicaments de l’hémostase doivent être utilisés avec précaution notamment en cas de risque hémorragique, c'est-à-dire en cas de :

• lésions organiques susceptibles de saigner
• intervention récente chirurgicale, en particulier neurochirurgicale et ophtalmologique
• hypertension artérielle maligne ou sévère non contrôlée
• Antécéden d'AVC en particulier récent et/ou hémorragique

Ces précautions doivent être majorées en cas d’association d’antithrombotiques prescrite sur avis spécialisé (syndromes coronariens aigus…). D’autres effets indésirables nécessitent des précautions spécifiques :

Effets indésirables

I. Les accidents hémorragiques

La fréquence des accidents hémorragiques graves varie en fonction du type de médicaments antithrombotiques, de la posologie administrée et du terrain/comorbidités du patient : moins de 1 % sous antiplaquettaires, 1 à 5 % sous anticoagulants et plus de 5 % sous fibrinolytiques avec notamment près de 1 % d’accidents hémorragiques intracraniens.

En dehors de mesures générales de prise en charge d’un accident hémorragique, certains accidents hémorragiques potentiellement graves peuvent être contrôlés par des mesures spécifiques, impératives à connaître :

II Les thrombopénies induites par héparine

Les thrombopénies induites par héparine (TIH) sont de mécanisme immuno-allergique et se compliquent de manifestations thrombotiques artérielles ou veineuses, potentiellement mortelles en l’absence de traitement. Les TIH représentent l’effet indésirable le plus grave des inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation antithrombine-dépendants, la fréquence variant avec le médicament utilisé :

Cet effet est suffisamment fréquent et grave pour imposer une surveillance des de la NFS pour l’HNF, les HBPM et le Danaparoïde.

III. Les hypersensibilités générales ou cutanées

Cet effet indésirable sera détaillé dans les chapitres spécifiques.

Surveillance des effets

I. Les agents antiplaquettaires

Aucune surveillance de l’hémostase primaire en pratique.
Surveillance plaquettaire sous antiGPIIbIIIa.

II. Les inhibiteurs de la synthèse des facteurs vitamine K – dépendants ou antivitamines K (AVK)

Les AVK nécessitent une surveillance régulière du Temps de Quick (TQ) exprimé aujourd’hui en International Normalised Ratio (INR) :

INR = [ TQ du malade / TQ du témoin ] ^ISI
ISI : indice de sensibilité international des réactifs utilisés

L’INR est corrélé au risque hémorragique et au risque thromboembolique.

III. Les anticoagulants oraux directs

Les AODs ne nécessitent pas de surveillance biologique régulière. En cas d'hémorragie grave ou de nécessité d'une chirurgie urgente (définie comme une chirurgie ne pouvant être reportée) chez un patient sous AODs, des dosages spécifiques peuvent être réalisés :

• dabigatran : dosage de l'hemoclot thrombin inhibitor
• inhibiteurs du facteur Xa : dosage de l'activité anti-Xa spécifique des AODs

IV. Les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation

V. Les fibrinolytiques

De façon générale, pas de surveillance.