Mavacamten
Résumé de la fiche
La cardiomyopathie hypertrophique obstructive est la plus fréquente des maladies cardiaques d’origine génétique. Elle est responsable d’un épaississement du muscle cardiaque qui crée un obstacle à l’expulsion du sang vers les organes. Il en résulte un essoufflement à l’effort, des douleurs thoraciques à l’effort ou encore des malaises (le plus souvent à l’effort).
Le traitement de 1ère intention est médicamenteux : bêta-bloquants ou vérapamil ou diltiazem avec ou sans disopyramide, en fonction des symptômes du patient.
En 2023, le mavacamten a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans cette indication et est recommandé en deuxième intention (ESC 2023).
Le mavacamten est un médicament qui agit directement sur la myosine cardiaque (une protéine impliquée dans la contraction du cœur). Il réduit la formation des ponts entre l’actine et la myosine, ce qui diminue la force de contraction du muscle cardiaque. Cela permet de réduire l’obstruction à la sortie du sang au niveau du ventricule gauche et d’améliorer le fonctionnement global du cœur.
La surveillance repose sur une évaluation clinique et cardiologique avant et pendant le traitement, avec un suivi de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG), ainsi qu’une évaluation pharmacogénétique afin d’optimiser la posologie et la sécurité d’utilisation.
Le métabolisme du mavacamten est principalement dépendante du CYP2C19, ainsi que du CYP3A4 et du CYP2C9. L’activité de ces enzymes présente une variabilité interindividuelle liée à des polymorphismes génétiques, en particulier pour le CYP2C19.
Dans ce contexte, la pharmacogénétique permet de caractériser les différents phénotypes métaboliseurs (lent, normal ou rapide) afin d’expliquer et de prédire la variabilité d’exposition au médicament. Les métaboliseurs lents présentent ainsi une diminution du métabolisme, entraînant une exposition accrue et une demi-vie prolongée du mavacamten.
Cette variabilité pharmacocinétique justifie une vigilance vis-à-vis des interactions médicamenteuses et peut nécessiter une adaptation posologique.
Rappel physiopathologique
Cardiomyopathie Hypertrophique Obstructive
La cardiomyopathie correspond à une altération progressive de la structure et de la fonction du muscle cardiaque. Il existe trois principaux types de cardiomyopathies : la cardiomyopathie hypertrophique, la cardiomyopathie dilatée et la cardiomyopathie restrictive.
La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) se caractérise par un épaississement des parois ventriculaires, en particulier du ventricule gauche. Dans certains cas, l’hypertrophie prédomine au niveau du septum interventriculaire et entraîne une obstruction partielle de la voie d’éjection du ventricule gauche vers l’aorte : on parle alors de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO). Cette obstruction provoque une gêne à l’éjection du sang et des turbulences au niveau du ventricule gauche.
Dans la CMH, il existe une formation excessive de ponts entre la myosine et l’actine ainsi qu’un dérèglement de l’état super-relaxé de la myosine. Ces anomalies peuvent entraîner une hypercontractilité, une altération de la relaxation myocardique, une consommation énergétique excessive et une augmentation des contraintes exercées sur la paroi myocardique. Dans la forme obstructive, l’hypercontractilité et l’épaississement septal participent à l’aggravation de l’obstruction à l’éjection ventriculaire.
Les parois ventriculaires épaissies et rigides se relâchent moins efficacement, ce qui altère le remplissage des cavités cardiaques. Cette difficulté est majorée lorsque la fréquence cardiaque augmente, notamment à l’effort, car le temps de remplissage devient plus court. Le cœur se remplissant moins correctement, la quantité de sang éjectée à chaque battement peut diminuer.
Cette atteinte cardiaque peut se manifester par une dyspnée, des douleurs thoraciques, des palpitations ou des syncopes. Un allongement de l’intervalle QT peut également être observé à l’électrocardiogramme.
Médicaments existants
Parmi les inhibiteurs de la myosine cardiaque, seul le mavacamten a une AMM.
Il existe sous plusieurs dosages : de 2,5 à 10mg, la posologie étant à augmenter progressivement chez les patients.
Mécanismes d’action des différentes molécules
Le mavacamten est un inhibiteur sélectif et réversible de la myosine cardiaque (ATPase). Chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique, il agit en diminuant la disponibilité de la myosine pour la formation de ponts actine-myosine, ce qui réduit la contractilité myocardique. Cette diminution de la contractilité contribue à normaliser la dynamique ventriculaire, à réduire l’obstruction de la chambre de chasse du ventricule gauche et à améliorer les pressions de remplissage cardiaque.
Effets utiles en clinique
Le mavacamten améliore la symptomatologie et la qualité de vie des patients (amélioration de leur classe NYHA, de la VO2max et du score de qualité de vie).
Il évite aux patients symptomatiques en échec thérapeutique une intervention invasive (thérapie de réduction septale).
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
Le mavacamten réduit l’obstruction de la chambre de chasse du ventricule gauche en diminuant le gradient intraventriculaire.
Il pourrait également induire un remodelage myocardique, avec une diminution progressive de la masse ventriculaire gauche, de l’épaisseur pariétale et du volume de l’oreillette gauche, traduisant une réduction de l’hypertrophie.
Sur le plan électrophysiologique, une diminution de l’intervalle QT peut être observée, de façon dépendante de la concentration.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Le mavacamten est largement métabolisé, principalement par le CYP2C19, le CYP3A4 et le CYP2C9.
Les inhibiteurs/inducteurs du CYP2C19 et du CYP3A4 sont donc susceptibles d'affecter la clairance du mavacamten et d'augmenter/diminuer la concentration plasmatique du mavacamten en fonction du phénotype du CYP2C19.
Le risque d’interactions médicamenteuses doit être donc pris en compte.
Source de la variabilité de la réponse
Le CYP2C19 est l’enzyme principale impliquée dans le métabolisme du mavacamten et présente un polymorphisme génétique responsable d’une variabilité interindividuelle de l’exposition au médicament.
On distingue plusieurs phénotypes métaboliques :
• métaboliseurs normaux
• métaboliseurs lents
• métaboliseurs rapides
La prévalence du phénotype métaboliseur lent varie d’environ 2 % dans les populations caucasiennes à environ 18 % dans les populations asiatiques.
Chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, le métabolisme du mavacamten est en partie compensé par le CYP3A4.
Sur le plan pharmacocinétique, cela se traduit par une augmentation de l’exposition au médicament, avec une demi-vie prolongée chez les métaboliseurs lents (environ 23 jours) par rapport aux métaboliseurs normaux (6 à 9 jours).
Effets indésirables
Troubles cardiaques principalement (notamment insuffisance cardiaque).
Surveillance des effets
Une évaluation pharmacogénétique peut être réalisée avant l’instauration du traitement afin de déterminer le statut métaboliseur du patient (lent, normal ou rapide) et d’adapter la posologie en conséquence.
Un bilan cardiovasculaire initial est recommandé avant traitement, suivi d’une surveillance clinique et cardiaque régulière au cours du traitement et après son initiation, avec une attention particulière portée à la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG).