Les anti-androgènes

Rappel physiopathologique

Introduction

Parmi les androgènes, c'est essentiellement la testostérone et la dihydrotestostérone qui sont capables d'activer le récepteur des androgènes.

Les organes produisant des androgènes sont : les testicules, les ovaires et les surrénales. Accessoirement : le foie, la peau et le tissu adipeux.

Cependant, le blocage de l'axe gonadotrope (LH) ne permet pas l'interruption totale de la production d'androgènes. En effet, la production extra-testiculaire d'androgènes est indépendante de LH. Dans le cas de l'adénocarcinome prostatique, il a été par ailleurs démontré que certaines cellules tumorales étaient capables produire les enzymes nécessaires à la synthèses des androgènes. Il est donc parfois nécessaire d'agir sur le récepteur des androgènes pour réaliser un "blocage androgénique complet".

Rôles physiologiques des androgènes :

1) La différentiation sexuelle mâle :

• Pendant l’organogenèse pour le développement des caractères sexuels primaires.
• Lors de la puberté et tout au long de la vie pour l'apparition et le maintien des caractères sexuels secondaires.

2) Effets centraux des androgènes

• Maintien de la libido
• Lutte contre l'asthénie

3) Effets anabolisants des androgènes :

• Majoration de hypertrophie musculaire
• Stimulation de l'hématopoïèse
• Participation au maintien de la densité minérale osseuse etc...

Les effets secondaires des anti-androgènes sont surtout liés à la déplétion hormonale.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

1) Les anti-androgènes stéroïdiens :

L'acétate de cyprotérone (ANDROCURE®) est un progestatif de synthèse ayant un effet anti-androgénique et anti-gonadotrope. En d'autres termes : c'est un inhibiteur compétitif des récepteurs des androgènes qui participe aussi au rétro-contrôle négatif de la sécrétion de LH hypophysaire.

C'est la molécule la plus ancienne des anti-androgènes et elle bénéficie d'une AMM pour deux indications : le traitement du cancer de la prostate et la réduction des pulsions sexuelles dans les paraphylies.

2) Les anti-androgènes non-stéroïdiens :

Ils se fixent spécifiquement sur les récepteurs des androgènes et en inhibant la translocation du cytoplasme vers le noyau.

L'enzalutamide (inhibiteur de nouvelle génération) possède en plus une action sur la fixation du récepteur à l'ADN

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

L'enzalutamide est un puissant inducteur enzymatique du CYP3A4. Il est aussi inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19.

La fraction liée à l'albumine des anti-androgènes est supérieure à 95%. Il existe un risque d'augmentation de la fraction libre de certains médicaments (AVK et AINS notamment). Ce risque a été démontré pour le Bicalutamide et le Flutamide.

Source de la variabilité de la réponse

Situations à risque ou déconseillées

Contres-indications :

Cyprotérone :

- Affection hépatique sévère (hors métastases hépatique d'un cancer de la prostate).

- Syndrome de Dubin-Johnson et syndrome de Rotor

- Maladies cachexiantes (hors cancer de la prostate)

- Dépression chronique sévère

- Anémie falciformes

- Existence ou antécédent de méningiome

- Dans le cadre d'un traitement des pulsions d'une paraphylie uniquement : adolescent en cours de croissance

Enzalutamide :

- Association avec le cabazitaxel, le praziquantel, le télaprevir, le voriconazole et les inhibiteurs de protéases boostées par le ritonavir

Futamide et Bicalutamide :

- Insuffisance hépatocellulaire sévère

Nilutamide :

- Insuffisance respiratoire sévère

- Insuffisance hépatocellulaire sévère

Précaution à prendre :

Pour tous les anti-androgènes :

- Risque d'allongement du QT (du fait de la suppression androgénique)

Spécifiquement au Nilutamide :

- Risque de pneumopathie interstitielle (nilutamide)

- Effet antabuse possible

Spécifiquement à l'Enzalutamide :

- Risque de convusions

Précautions d’emploi

1) Surveillance recommandée avant le début du traitement :

- Bilan biologique chez les patients atteints d'une affection hépatique, un diabète ou une intolérance au glucose

2) Surveillance recommandée après l'instauration du traitement :

- Bilan biologique hépatique tous les 4-6 semaines

- NFS régulière en cas de cancer de la prostate (anémie)

3) Il est impératif d'arrêter le traitement si :

- Ictère

- Elévation des transaminases (>3N en pratique courante)

- Troubles occulaires

- Accidents thrombo-embolique veineux ou artériels

- Céphalées importantes

Effets indésirables

Effet secondaires fréquents et communs à tous les représentant de la classe :

- Conséquent à la privation androgénique : impuissance, perte de libido, bouffées de chaleur, gynécomastie, atrophie testiculaire, diminution de la pilosité, humeur dépressive, asthénie, prise de poids, perte musculaire

- Nausées, vomissement, céphalées

- Anémie

- Augmentation transitoire des transaminases, parfois hépatotoxicité dose dépendante

Spécifiquement à l’acétate de cyprotérone :

- Effet diabétogène (progestatif macrodosé) réversible à l'arrêt

- Événements thromboemboliques (imputabilité du médicament non démontrée)

- Très rares cas de tumeurs bénignes ou malignes

Spécifiquement au Flutamide :

- Effet méthemoglobinisant

Spécifiquement au Nilutamide :

- Trouble de l’accommodation à l'obscurité (héméralopie), cécité nocturne (fréquent)

- Pneumopathie interstitielle (2%), les premiers mois surtout