Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2), également appelés gliflozines, ont initialement été développés comme antidiabétiques oraux. Leur action principale repose sur l’inhibition de la réabsorption rénale du glucose au niveau du tubule proximal rénal, entraînant une glycosurie et une natriurèse.
Au cours des études cardiovasculaires menées chez les patients diabétiques de type 2, les iSGLT2 ont démontré une réduction significative des événements cardiovasculaires et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Ces résultats ont conduit à leur développement dans l’insuffisance cardiaque chronique, indépendamment du statut diabétique.
Les deux molécules actuellement disposant d’une indication validée dans l’insuffisance cardiaque sont la dapagliflozine et l’empagliflozine.
Elles constituent désormais un traitement de première intention de l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection réduite (FEVG<40%), en association aux inhibiteurs du système rénine-angiotensine, aux bêtabloquants et aux anti-aldostérones, ainsi que de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection modérément réduite (41<FEVG<50%) et préservée (FEVG>50%), en association avec les diurétiques de l’anse.
La posologie est fixe, sans nécessité de titration progressive.
• dapagliflozine
• empagliflozine
Ces deux molécules disposent d’une AMM dans l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique, avec ou sans diabète associé.
Les iSGLT2 inhibent le cotransport sodium-glucose SGLT2 au niveau du tube contourné proximal rénal.
Cette inhibition réduit la réabsorption du glucose et du sodium, entraînant :
- une glycosurie ;
- une natriurèse et une diurèse osmotique modérée ;
- une diminution de la volémie et de la précharge cardiaque ;
- une baisse modérée de la pression artérielle ;
- une amélioration des paramètres métaboliques.
Dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, les iSGLT2 permettent :
• une diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque ;
• une réduction de la mortalité cardiovasculaire ;
• une amélioration rapide des symptômes et de la qualité de vie ;
• une efficacité observée chez les patients diabétiques et non diabétiques.
Dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, les iSGLT2 permettent également :
• une réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque ;
• une amélioration symptomatique ;
• une amélioration de la qualité de vie.
Une amélioration de la fonction diastolique a également été rapportée, avec diminution du volume télédiastolique ventriculaire gauche et amélioration des rapports E/A et E/e’.
Effets rénaux
Les iSGLT2 ralentissent la progression de la maladie rénale chronique, diabétique ou non diabétique, et réduisent le risque d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale.
Le mécanisme exact expliquant la réduction rapide de la morbi-mortalité cardiovasculaire reste incomplètement élucidé. L’effet bénéfique semble multifactoriel et indépendant de la seule baisse glycémique.
Le mécanisme des iSGLT2 dans l'insuffisance cardiaque reste mal compris mais leurs effets pourraient découler de plusieurs actions complémentaires :
• natriurèse et diurèse osmotique modérées réduisant la congestion ;
• diminution de la pression artérielle systolique et diastolique ;
• amélioration du contrôle glycémique par glycosurie (mais augmentant le risque d'infection de la sphère uro-génitale);
• réduction du poids corporel ;
• amélioration du métabolisme énergétique myocardique ;
• diminution probable de l’activité sympathique ;
• effets anti-inflammatoires et anti-fibrosants myocardiques.
Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, les iSGLT2 réduisent également les concentrations de triglycérides, de cholestérol, de glucose et d’HbA1c.
Les bénéfices cliniques apparaissent précocement, souvent dans les semaines suivant l’introduction du traitement.
Il semblerait que l'association d'un iSGLT2 à un anti-aldostérone (indiquée dans l'insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite) réduise le risque d'hyperkaliémie imputable aux anti-aldostérones.
Les iSGLT2 possèdent :
• une bonne biodisponibilité orale ;
• une demi-vie compatible avec une prise unique quotidienne ;
• une absence de nécessité de titration progressive.
Leur métabolisme est principalement assuré par glucuronidation via les UGT, avec une faible implication des cytochromes P450.
Ils sont substrats de plusieurs transporteurs (P-gp, BCRP, OAT), exposant à certaines interactions médicamenteuses.
Une adaptation thérapeutique peut être nécessaire en cas d’insuffisance rénale avancée selon la molécule utilisée et le débit de filtration glomérulaire car l'élimination se fait majoritairement par voie rénale, avec une demi-vie d'élimination de l'ordre de 12h chez les volontaires sains.
Les iSGLT2 peuvent modifier l'élimination rénale de certains médicaments comme le lithium: augmentation de l'excrétion rénale du lithium et donc diminution des concentrations plasmatiques de ce dernier.
voir fiche (iSGLT2 dans le diabète)
La surveillance repose sur :
• la fonction rénale (créatininémie, DFG) ;
• la pression artérielle ;
• le poids et les signes de déshydratation ;
• la symptomatologie cardiaque ;
• la survenue d’infections uro-génitales ;
• la recherche de signes d’acidocétose en contexte évocateur.