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pharmaco-medicale

Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

Inhibiteurs de Protéines Kinases

Résumé de la fiche

L’entrée et la progression dans le cycle cellulaire (et par conséquence la prolifération cellulaire), dépendent de la présence de signaux qu’induisent l’activation de protéines kinases qui vont activer leurs cibles à travers leur phosphorylation. Le génome humain contient quelques 550 kinases (ainsi que 130 phosphatases) qui régulent l'activité de plusieurs protéines impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire, les processus de migration et d’invasion ainsi que l’angiogenèse. L’inhibition des protéines kinases est devenue, tout naturellement, l’un des premiers choix dans le développement des stratégies ciblées pour les maladies néoplasiques.

Item(s) ECN

291: Traitements des cancers
300: Tumeurs de l'estomac
306: Tumeurs du poumon, primitives et secondaires
312: Leucémies aiguës
314: Syndromes myéloprolifératifs
316: Lymphomes malins
326: Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

La plupart des tyrosine-kinases sont des protéines intracellulaires mais certaines sont des récepteurs membranaires avec des domaines de liaison extracellulaire et intracellulaires. En plus de son importance dans la prolifération, deux autres facteurs ont contribué à faire de ces enzymes des cibles médicamenteuses privilégiés. En premier lieu, leur structure et en particulier celle du site de liaison de son substrat, l’ATP, est bien connue. En deuxième place, le fait de disposer de tests in vitro et facilement automatisables pour mesurer l’inhibition de la phosphorylation permet d’analyser un très large nombre de molécules naturelles ou de synthèse et très rapidement. L’imatinib a été le premier inhibiteur de kinase à avoir eu l’autorisation de mise sur le marché en 2001. Il cible la protéine recombinante Bcr-Abl responsable du phénotype tumoral de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). Après, plusieurs médicaments ciblant la protéine ont vu le jour et ils sont 5 à être utilisés aujourd’hui. C’est ainsi que le nombre d’inhibiteurs de tyrosines kinases (ITK) en premier lieu et des serine-thréonine kinase (ISTK) après, sont en constant augmentation depuis une quinzaine d’années. Tous les inhibiteurs de kinases valides jusqu’au maintenant sont des inhibiteurs antagonistes réversibles, mais d’autres inhibiteurs se fixant de façon covalente à leur cible sont en cours de développement.

Médicaments existants

Classés par leur cibles et indications (liste non exhaustive)

 


 ITK cibles et indications

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Absorption des ITK

Les ITK  montrent de grandes différences en regard de l’intensité et du délai de l’absorption après une administration orale. La plupart des molécules montre cependant un Tmax moyen compris entre 2 et 4h.

La biodisponibilité est également très différente entre les molécules allant de 3 % (ibrutinib) à presque 100 % (imatinib). La plupart sont cependant bien absorbée même si certaines molécules n’ont pas eu leur biodisponibilité étudiée chez l’homme.

La prise simultanée de nourriture peut modifier la pharmacocinétique de ces médicaments et l'indication de prise pendant ou en dehors des repas est souvent conseillée dans la monographie pour diminuer la variabilité interindividuelle ou pour améliorer la tolérance digestive

Distribution des ITK

Les ITK sont généralement bien distribués dans les tissus, y compris dans les tissus cancéreux, avec des volumes de distribution allant globalement de 200 à plus de 10000 L, même si certaines molécules ont des volumes apparents plus faible.

Toutes les molécules décrites dans le tableau sont fixées à plus de 85 % aux protéines plasmatiques (essentiellement l’albumine et l’alphaglycoprotéine), avec de très fortes fixations rapportées pour certaines (> 99 %). Il est alors possible dans les cas où la quantité d’alphaglycoprotéine est augmentée que l’exposition aux ITK soit altérée ; à titre d’exemple, cette protéine a été retrouvée comme étant un cofacteur de l’exposition à l’imatinib

Métabolisme des ITK

Une autre caractéristique commune à ces molécules est le fait que quasiment toutes sont métabolisées en premier lieu par le CYP3A4, à l’exception de l'afatinib, de l'idelalisib et du trametinib. D’autres enzymes peuvent être impliquées, mais à des degrés plus mineurs. Les métabolites actifs ne représentent souvent que moins de 20 % environ de la quantité de la molécule mère.

Élimination des ITK

L’excrétion de la majorité ces molécules et de leurs métabolites est à prédominante biliaire et seulement une faible fraction de ces composés est éliminé par voie urinaire (<20 % dans les urines). 

Les demi-vies sont très variables allant de quelques heures pour le dasatinib à presque 20j pour la vandetanib. Cependant, ces molécules sont souvent adminitrés en 1 ou 2 fois/j

 ITK PK

Source de la variabilité de la réponse

Divers facteurs peuvent être à l’origine de  problèmes d’inefficacité :

      facteurs biologiques/pharmacodynamiques tels que la présence initiale ou l’émergence de mutations sur les gènes codant pour les protéines tyrosine kinases cibles, le développement de voies de signalisation secondaires…

      facteurs cliniques de mauvais pronostic au moment de la prise en charge (tels que la masse tumorale importante, les métastases, etc.)

      facteurs modifiant la pharmacocinétique

Variabilité pharmacodynamique

D’un point de vue pharmacodynamique, les mécanismes de variabilité ou de résistance se rapprochent des processus oncogéniques des tyrosine kinases, avec entre autres des phénomènes de mutation et de surexpression de la cible.

  • Modifications génétiques de la cible:

- Mutations sur les TK

Les mutations sont communes et apparaissent fréquemment dans les cellules cancéreuses se divisant rapidement, étant à l’origine pour des tyrosine kinases initialement non oncogéniques de modifications les entraînant vers une dérégulation. Ces mutations primaires, ainsi que des mutations secondaires apparues en cours de traitement, sont un mécanisme commun de résistance aux ITK. Les mutations les plus fréquentes sont celles qui diminuent l’affinité de la molécule pour le domaine kinase de la cible, qui maintient alors son activité catalytique.

- Amplification de gènes

Dans certains cas, les ITK entraînent une pression de sélection qui engendre une amplification du gène cible, mais sans mutation. Les cellules passent à un stade de « stress oncogénique », entraînant une production importante de protéines, ce qui modifie l’équilibre cible-inhibiteurs. En général, une augmentation de dose suffit à restaurer la réponse au traitement. 

- Délétions génomiques

Parmi les gènes qui sont souvent atteints de cette altération se trouvent ceux qui vont être impliqués dans le contrôle des voies de signalisation MAPK. Ce phénomène de délétion se retrouve fréquemment dans les cancers humains au niveau de gènes codant des micros ARN (miARN). 

  • Modification de l’expression de la protéine cible

Une autre adaptation des cellules cancéreuses contre les traitements à base d’ITK est la surexpression ou la répression de gènes qui maintiennent la viabilité cellulaire. Par exemple, une étude a montré que la surexpression de BCR-ABL était la cause la plus fréquente de résistance identifiée dans les lignées cellulaires dirigées pour développer une résistance. Ce type de résistance n’implique pas d’altération génétique, mais change le niveau d’expression du gène, à cause d’un stress micro-environnemental ou de phénomènes épigénétiques.

- Activation de voies de signalisation secondaires

 Certaines cellules sont capables de compenser le manque de signal dû à l’inhibition de la cible en activant des voies de signalisation alternatives. Par exemple, la famille des récepteurs à l’EGF est capable de développer un mécanisme de résistance en modifiant l’expression de certains effecteurs en aval. 

 

Variabilité pharmacocinétique

Les ITK possèdent un profil pharmacocinétique que l’on peut qualifier de favorable, puisque la plupart ont une absorption rapide et une biodisponibilité correcte. Pourtant, toutes ces molécules présentent des caractéristiques pharmacocinétiques susceptibles de varier au cours du temps et entre les individus : les ITK sont généralement administrés par voie orale et le CYP3A4 est majoritairement en charge de leur métabolisme. Dans les différentes séries publiées, sur les ITK (sauf phase I ou études de moins de 50 sujets), les variations interindividuelles relevées sont au moins de 40 %.

Toutes les raisons de ces variations de concentration plasmatique ne sont pas complètement élucidées, mais peuvent probablement inclure :

     une observance des posologies loin d’être complète,

     des facteurs de variations d’origine démographique, comme le sexe, l’âge, le poids, la surface corporelle, etc.,

     des différences d’absorption au niveau du tractus gastro-intestinal,

     une variabilité intrinsèque dans l’activité des enzymes du métabolisme (CYP3A4) ou des interactions médicamenteuses sur ces enzymes,

     des différences de liaisons protéiques (albumine, alpha-glycoprotéine),

     des différences de pénétration et d’efflux des molécules au niveau des cellules.

 

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  • 22 mars 2023