Inhibiteurs d'Enzymes liées à l'ADN

Résumé de la fiche

Les médicaments agissant au niveau de l’ADN

Certains anticancéreux, le plus souvent des cytotoxiques, ciblent l'ADN en bloquant sa réplication et en empêchant sa transcription. Au sein des cytotoxiques, on distingue :

  • Les antimétabolites qui inhibent la synthèse d'ADN en s'incorporant dans l'ADN en lieu et place des bases puriques et pyrimidiques
  • Les agents alkylants qui forment des liaisons covalentes avec l'ADN
  • Les inhibiteurs de topo-isomérases qui induisent des cassures simple-brin ou double-brin de l'ADN
  • Les inhibiteurs d'histones désacétylases (iHDAC) modifient la conformation de l'ADN, entrainant une réexpression de gènes anti-oncogéniques et aux réactivations de voies apoptotiques et de différenciation
  • Les inhibiteurs des méthyltransférases de l'ADN restaurent l'expression de certains gènes suppresseurs de tumeurs.

Item(s) ECN

(R2C) 291.Traitement des cancers : principales modalités, classes thérapeutiques et leurs complications majeures. La décision thérapeutique pluridisciplinaire et l'information du malade
(R2C) 326. Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant, hors anti-infectieux (voir item 174). Connaitre les grands principes thérapeutiques.

Rappel physiopathologique

  • Les inhibiteurs de topo-isomérase I (irinotécan et topotécan) interfèrent avec l’élongation et la réplication de l’ADN en bloquant l’action de cette enzyme (qui ramène l’ADN surenroulé à une forme relâchée en provoquant des coupures transitoires et en permettant la resoudure d’un seul brin d’ADN bicaténaire).
  • Les anthracyclines et les épipodophyllotoxines appartiennent aux inhibiteurs de topoisomérases II.
    • Les anthracyclines et les antibiotiques cytotoxiques inhibent la synthèse d’ADN en s’insérant entre deux bases adjacentes. Ils provoquent ainsi un déroulement du pas de la double hélice, un blocage et des modifications de structure inhibant la transcription et la réplication de l’ADN.
    • Les épipodophyllotoxines empêchent les cellules d’entrer en prophase. Elles bloquent aussi les cellules en phase S tardive ou G2 initiale. La génération de métabolites nucléophiles et de radicaux libres est un facteur essentiel de leur cytotoxicité.
  • Les agents scindants se fixent sur l’ADN et provoquent des cassures mono et bi-caténaires. Seule représentante à ce jour, la bléomycine inhibe la synthèse d’ADN et bloque le cycle cellulaire en phase G2.
  • Les inhibiteurs d'histones désacétylases (iHDAC) modifient la conformation de l'ADN, entrainant une réexpression de gènes anti-oncogéniques et aux réactivations de voies apoptotiques et de différenciation
  • Les cellules cancéreuses présentent souvent un profil de méthylation de l'ADN différent des cellules saines, on observe en particulier une hyperméthylation spécifique des gènes dits suppresseurs de tumeur. Les inhibiteurs des méthyltransférases de l'ADN (DNMTs) restaurent leur expression par l'inhibition de la méthylation de l'ADN et constituent des options thérapeutiques intéressantes en onco-hématologie.

Médicaments existants

Inhibiteurs de la topoisomérase I

  • Irinotecan
  • Topotécan

Inhibiteurs de la topoisomérase II

  • Anthracyclines de première génération : daunorubicine, doxorubicine
  • Anthracyclines de seconde génération : épirubicine, idarubicine, mitoxantrone
  • Epipodophyllotoxines : étoposide
  • Antibiotiques cytotoxiques : dactinomycine

Agents scindants

  • Bléomycine

Inhibiteurs des DNA Méthyl transférases

  • Azacitidine
  • Decitabine

Inhibiteurs des histones désacétylases (iHDAC)

  • Panobinostat
  • Vorinostat

 

Imprimer la fiche

  • 13 Mai 2022