IMAO comme antidépresseurs

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les médicaments les plus récents diffèrent des anciens IMAOs au moins sur deux points fondamentaux :

• la sélectivité soit pour la monoamine oxydase A, soit pour la monoamine oxydase B
• la réversibilité de la liaison qui conduit à l’inhibition enzymatique.

Le mécanisme de l’action antidépressive est lié à une inhibition de la dégradation des monoamines cérébrales (indolamine ; sérotonine, tyramine, phényléthylamine et tryptamine ; catécholamines : dopamine, noradrénaline, adrénaline).

Effets utiles en clinique

L’effet antidépresseur des IMAOs est dû à l’augmentation de la mise à disposition de la noradrénaline et de la dopamine et de la sérotonine au niveau synaptique, par diminution de leur catabolisme.

Ces médicaments ont obtenu l’AMM dans le cadre d’épisodes dépressifs caractérisés. On distingue les IMAOs non sélectifs et les IMAO-A. L’effet antidépresseur des IMAOs est atteint entre 2 et 4 semaines lorsque l’on a obtenu un effet inhibiteur de la MAO de 80%.
Les IMAOs non sélectifs représentés par l’iproniazide sont les plus anciens. Bien que leur efficacité soit comparable aux imipraminiques, ils ne sont jamais proposés en première intention à cause d’éventuelles interactions médicamenteuses imprévues (anesthésiques). En fait, ils sont prescrits que pour des états dépressifs résistant à un traitement bien conduit par les antidépresseurs imipraminiques.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les IMAOs empêchent la désamination oxydative des MAOs soit de manière irréversible (IMAO non sélectif), soit de manière réversible (IMAO-A). Malheureusement, les IMAO-A sélectifs ne sont vraiment efficaces qu’aux doses ou ils perdent leur sélectivité. 
IMAOA/B

Schéma

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les données pharmacocinétiques des IMAO montrent une biotransformation importante.
Pour les IMAOs classiques, irréversibles, les données pharmacocinétiques montrent qu’après une administration unique, l’inhibition de la MAO dure environ 15 jours. Comme le blocage est tout ou rien, les fluctuations des concentrations plasmatiques de l’IMAO n’ont pas d’importance clinique.
Les IMAOs réversibles permettent de trouver un parallélisme entre la concentration plasmatique de l’inhibiteur et le blocage de la MAO. Après absorption, les IMAOs subissent un effet de premier passage hépatique. Le pic plasmatique apparaît environ 1h après. La liaison aux protéines plasmatiques est voisine de 50%.
La ½ vie d’élimination est de 1 à 2h suivant les produits. Les métabolites sont éliminés sous forme inactive par voie rénale.

Source de la variabilité de la réponse

Les IMAOs peuvent avoir des différences d’effet liées aux différences génétiques des individus concernant leur MAO.

Situations à risque ou déconseillées

Un traitement par IMAO est contre indiqué chez des patients présentant une hypersenbilité aux différents IMAOs, chez les enfants de moins de 15 ans, chez les femmes enceintes ou qui allaitent.
Si l’association d’un IMAO (sélectif ou non) avec un IRS ou le tramadol est fortement contre indiquée pour cause de syndrome sérotoninergique, l’association des IMAOs avec les ADTs, la buspirone et les médicaments anesthésiques est proscrite.

Précautions d’emploi

En cas d’anesthésie générale, un délai de 15 jours doit être respecté entre l’arrêt de l’IMAO non sélectif et celle-ci. La prescription d’un IMAO est assujettie à précaution chez des patients épileptiques (abaissement du seuil épileptogène), schizophrène (stimulation excessive).
L’association de la cimétidine avec un IMAO nécessite de diminuer la posologie de l’antidépresseur afin d’éviter une augmentation des taux circulants de l’IMAO, par diminution de son métabolisme hépatique.

Effets indésirables

Les effets indésirables des IMAO non sélectifs sont essentiellement liés au blocage de la dégradation des catécholamines, notamment périphériques :

• hypotension orthostatique fréquente
• accès hypertensifs soudains, notamment en cas de prise alimentaire de tyramine (fromage). Le risque d’interaction alimentaire et médicamenteuse est considérablement réduit avec la prise d’IMAO-A.

Un effet indésirable d’origine cardio-vasculaire plus commun que la crise hypertensive est observé avec les IMAO; il s’agit d’une hypotension provoquant des vertiges et évanouissements survenants après un changement postural.

Le syndrome sérotoninergique a été décrit chez l’homme après administration d’un IMAO et d’un médicament sérotoninomimétique direct ou indirect. Ce syndrome se traduit par divers symptômes (état confusionnel avec ou sans agitation, moteurs, végétatifs, hyperthermie).
Enfin, d’autres effets assez fréquents ont été décrits comme le gain pondéral ou la survenue d’épisodes maniaques. A noter que le moclobémide est moins pourvoyeur d'effets indésirables sexuels que les autres antidépresseurs IRS/IRSNA ou imipraminiques.

Surveillance des effets

En cas de tendance suicidaire, le patient sera hospitalisé. Le délai d’action des IMAOs est de 8 à 20 jours.
Des insomnies peuvent apparaître et nécessiter une diminution de la posologie voire l’arrêt du traitement.