Daptomycine
Résumé de la fiche
1) La daptomycine est un antibiotique actif uniquement sur les bactéries à Gram +.
2) Ce lipopeptide à activité concentration-dépendante est indiqué principalement dans les bactériémies , les endocardites et les infections compliquées (peau, tissus mous) à Staphylococcus aureus.
3) Ce médicament présente une toxicité musculaire et son association à d'autres traitements myotoxiques (ex : hypolipémiants -> statines) nécéssite une surveillance clinique et biologique plus étroite.
4) Le suivi thérapeutique pharmacologique (= mesure des concentrations sanguines résiduelles) est conseillé chez les patients insuffisant rénaux afin de prévenir le risque d'accumulation.
Item(s) ECN
152 : Endocardite infectieuse157 : Bactériémie/Fongémie de l'adulte et de l'enfant
177 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
Médicaments existants
Posologie : adulte à fonction rénale physiologique
- infections compliquées (peau, tissus mous) SANS bactériémie à S aureus : dose standard de 4 mg/kg/jour (AMM) pendant 7 à 14 jours.
- infections compliquées (peau, tissus mous) AVEC bactériémie à S aureus : dose standard de 6 mg/kg/jour (AMM) pendant 14 jours et plus.
- endocardite infectieuse droite à S aureus : dose standard de 6 mg/kg/jour (AMM) à adapter en fonction des recommandations.
- En pratique : de plus fortes doses à 10 mg/kg/jour (hors-AMM) sont fréquement utilisées.
Modalités d'administration :
- Adulte : perfusion IV de 30 minutes ou bolus IV de 2 minutes
- Enfant : perfusion IV de 30 minutes (>7 ans) ou 60 minutes (<7 ans)
Mécanismes d’action des différentes molécules
1-A l'aide des ions calciques, la daptomycine se lie puis s'insère dans les membranes bactériennes
2-Agrégation de la daptomycine et formation d'un canal ionique
3-Dépolarisation membranaire et efflux potassique
4-Conséquences : inhibition de la synthèse protéique, de l'ADN et de l'ARN entrainant la mort bactérienne
Effets utiles en clinique
Activité de la daptomycine :
- rapidement bactéricide
- concentration-dépendant
- uniquement sur les Gram + : principalement sur les Staphylocoques (ex: SARM, S aureus de sensibilité diminuée à la vancomycine) et dans une moindre mesure sur les entérocoques
- à utiliser en association : en cas d'infections concomittantes à d'autre microbes
- éliminée par le rein
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
L'efficacité et l'activité bactéricide peuvent être suivies grâce aux ratios : AUC/CMI ou Cmax/CMI.
- AUC : aire sous la courbe
- CMI : concentration minimale inhibitrice du médicament vis-à-vis du germe bactérien (obtenue in vitro)
- Cmax : concentration sanguine maximale du médicament
Lors du traitement par daptomycine, surveiller biologiquement (créatine phosphokinase plasmatique, CPK) et cliniquement (douleurs, faiblesse musculaire, crampes, etc.) les signes de myopathies.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
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Absorption |
-très faible biodisponibilité orale -liaison protéine plasmatique > 90% |
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Distribution |
-Vd (équilibre, L/Kg) = 0,1 -Css = après la 3e injection. |
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Métabolisme |
-indépendante des CYP450 hépatiques |
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Elimination |
-excrétion rénale > 70% -clairance plasmatique : 7-10 mL/h/kg -demi-vie = 7-9h (DFG>30) versus 27h (DFG<30, hémodialyse, dialyse péritonéale) |
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Linéarité de la PK |
-oui, entre 4-12 mg/kg (perfusion IV 30 min) |
Source de la variabilité de la réponse
| Age | pas d’adaptation de dose |
| Pédiatrie (1 à 17 ans) | cf RCP |
| Insuffisance rénale : adulte |
*DFG ≥ 30 mL/min -> 1 administration/24h *DFG <30 mL/min -> 1 administration/48h |
| Insuffisance rénale : pédiatrie | cf RCP |
| Atteinte de la fonction hépatique |
*insuffisance hépatique légère à modérée : pas d’adaptation de dose *insuffisance hépatique sévère : absence de recommandations |
| Obésité | absence de recommandations |
Précautions d’emploi
En cas d'insuffisance rénale, il est conseillé d'adapter les doses et de monitorer les concentrations résiduelles afin d'éviter le risque d'accumulation.
Chez les patients hémodialysés ou dialysés en continu, il recommandé d'espacer l'administration de daptomycine toutes les 48h.
L'association avec des molécules présentant une toxicité musculaire est par ailleurs déconseillée.
Effets indésirables
Biologiques fréquents (> 1%) :
- microbiologie : infections fongiques, infections des voies urinaires
- hématologie : anémie
- biochimie : tests hépatiques anormaux (ALAT, ASAT, PAL), augmentation des CPK
Cliniques fréquents (> 1%) :
- généraux : anxiété, insomnie, étourdissements, céphalées, pyrexie, asthénie
- cardiaques : hypertension, hypotension
- digestifs : douleurs abdominales et gastro-intestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulence, ballonnement, distension
- dermatologiques : éruption, prurit, réactions au site de perfusion
- musculaires : douleurs des membres
Surveillance des effets
L'interêt du suivi thérapeutique pharmacologique de la daptomycine n'a pas été établi mais semble justifié au regard de la toxicité musculaire de cet antibiotique.
- La concentration maximale (prélevée en fin de perfusion) est corrélée à l'efficacité de la molécule. Une concentration comprise entre 50 et 100 mg/L semble être associée à une bonne efficacité.
- La concentration résiduelle est corrélée à la toxicité musculaire de la molécule. Une concentration supérieure à 25 mg/L est associée à une plus importante élévation des CPK. Dans ce cas, il est conseillé d'espacer les prises sans diminuer la posologie.