Béta-2-stimulants à courte et longue durée d'action

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les broncho-dilatateurs bêta-2 stimulants, d’action brève ou prolongée exercent un effet agoniste des récepteurs bêta-adrénergiques, avec une action sélective sur les récepteurs bêta-2, notamment bronchiques, utérins et vasculaires voire cardiaques.

Les récepteurs ß2 appartiennent à la famille des récepteurs à 7 hélices transmembranaires et sont présents sur les muscles lisses bronchiques, des grosses bronches jusqu'aux bronchioles. La stimulation des récepteurs ß2 induit la synthèse d'AMPc, déclenchant ainsi une cascade de phosphorylation de protéines impliquées dans la régulation du tonus musculaire lisse (cf. figure1).

La liaison du complexe agoniste ß2-récepteur à une protéine Gs, permet l’activation de l’adénylate cyclase, induisant ainsi la production d’AMPc à partir d’ATP. L’AMPc induit l’activation d’enzymes, les protéines kinases dépendantes de l'AMPc (protéines kinases A (PKA)), et les protéines kinases dépendantes du GMPc  (protéines kinases G (PKG)).

L’activation des protéines kinases favorise trois types de réponses qui vont concourir à la relaxation des muscles lisses : une diminution des concentrations en calcium cytosolique, l'inhibition des interactions actine-myosine et l'ouverture de canaux potassiques Ca2+-dépendants de conductance élevée (BKCa) conduisant à une hyperpolarisation et à une mise au repos de la cellule.

A coté de l'effet broncho-dilatateur existe un effet broncho-protecteur par phosphorylation par la PKA de la production d'inositols triphosphates induite par les agents broncho-constricteurs.

Outre les mécanismes évoqués ci-dessus, l'AMPc peut induire la stimulation de facteurs de transcription, protéines dont la liaison à l’ADN permet une augmentation ou une diminution de la transcription de certains gènes.

Par exemple, la PKA, activée par l’augmentation intracellulaire de l'AMPc, induit la phosphorylation d’un facteur de transcription, le CREB (cAMP response element binding) Cette activation du CREB permet la régulation de la transcription du gène codant pour le récepteur ß2.

Figure 1 : Stimulation des récepteurs B2

Effets utiles en clinique

•  Bêta-2 mimétiques d’action brève :

Compte tenu de leurs effets pharmacologiques et leur faible nombre d'effets secondaires, les agonistes ß2 sélectifs de courte durée d'action constituent le traitement de première intention de la crise d'asthme. L’inhalation par aérosol-doseur est utilisée pour le traitement symptomatique de la crise d’asthme sans critère de gravité et pour la prévention de l’asthme d’effort.

Les inhalations par nébuliseur sont réservées au traitement symptomatique des asthmes aigus graves, dans le cadre d’une prise en charge globale hospitalière. En cas d’échec des nébulisations, l’administration de salbutamol par voie intraveineuse est envisageable en fonction de la situation clinique.

•  Bêta-2 mimétiques d’action prolongée :

Les recommandations internationales suggèrent d'utiliser les ß-stimulants de longue durée d’action en suivant des modalités différentes selon le degré de gravité de l'asthme.

Les ß-stimulants à longue durée d'action doivent être réservés au traitement au long cours des asthmes nécessitant, malgré l'utilisation de corticoïdes inhalés, un recours pluriquotidien aux ß2 sélectifs de courte durée d'action et/ou aux asthmes nocturnes.
La prescription de ß2 mimétiques au long cours dans l'asthme ne peut se concevoir sans la prescription simultanée de corticoïdes inhalés, afin de traiter la composante inflammatoire de la maladie susceptible de concourir à une diminution du nombre de récepteurs ß2 fonctionnels.

Dans la bronchite chronique l’utilisation de ß2 mimétiques d’action prolongée peut se faire sans coprescription de corticoïdes inhalés. L'effet bronchodilatateur est modeste comparativement à l'asthme mais permet de réduire la dyspnée, la distension thoracique et la fréquence des exacerbations. Ils peuvent être associés à des bronchodilatateurs anticholinergiques d′action prolongé en cas d′effet insuffisant sur la dyspnée ou les exacerbations et/ou à des corticoïdes inhalés en cas d'effet insuffisant sur les exacerbations ou en cas d'asthme associé.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Après inhalation, l’effet induit par les ß2 stimulants assure une bronchodilatation rapide, en quelques minutes. Cette activation des récepteurs ß2 du muscle lisse bronchique persiste pendant 4 à 6 heures pour les ß2 stimulants d’action brève et  12 à 24 heures pour les ß2 stimulants d’action prolongée.

Cette bronchodilatation se traduit par une augmentation des débits notamment du VEMS, une réduction des volumes résiduels pulmonaires (capacité résiduelle fonctionnelle et volume résiduel) et une augmentation de la capacité inspiratoire.
Les ß2 à longue durée d'action permettent en une prise matin et soir de réduire le recours aux ß2 mimétiques de courte durée d'action de secours.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

• Bêta-2 mimétiques d’action brève :

Après inhalation, Il n’existe pas de corrélation entre les taux sanguins et la courbe d’efficacité. Après résorption pulmonaire, l’élimination urinaire se fait en partie sous forme active et en partie sous forme de métabolites inactifs.

Le traitement de l’asthme aigu grave par bêta-2 mimétique par voie intraveineuse permet d’obtenir un pic plasmatique immédiat et plus précoce que la voie orale. 25 à 30% de la dose administrée est métabolisé; le métabolite principal, sulfoconjugué, étant dépourvu d’effet sur les bêta-récepteurs.

• Bêta-2 mimétiques d’action prolongée :

La connaissance des données de pharmacocinétique des ß-stimulants ne présente qu'un intérêt réduit dans la mesure où il n'existe pas de corrélation entre demi-vie plasmatique et durée d'action. Cette dissociation peut être mis en évidence in vitro sur des bronches humaines isolées par le fait que l'action du formotérol, par exemple, persiste longtemps après le lavage de la préparation. La durée d'action du salmétérol, dans des conditions similaires, apparaît considérable. La longue durée d'action est attribuée à une dissolution du médicament dans l'environnement lipidique du récepteur et à sa libération progressive, assurant ainsi une stimulation prolongée du récepteur, mais pourrait également être liée à un site de fixation de la molécule de salmétérol rendant sa fixation au récepteur quasi irréversible.

Sur le plan du délai d'apparition de l'action, le salmétérol exerce un effet bronchodilatateur sensiblement plus tardif que les autres ß-stimulants. Ainsi, après administration en aérosol de 50 µg de salmétérol ou de 200 µg de salbutamol, les délais d'apparition de l'effet bronchodilatateur sont respectivement de 15 et 5 minutes.

L'indacaterol et olodatérol ne sont indiqués que dans la BPCO et ont une durée d'action de 24h permettant une utilisation une fois par jour

Source de la variabilité de la réponse

La destruction fonctionnelle des récepteurs ß2 par l'inflammation peut être à l'origine de la disparition de l'effet bronchodilatateur en cas de crise grave (antagonisme fonctionnel et désensibilisation hétérologue). Ceci peut être prévenu par une corticothérapie précoce en cas d'exacerbation afin de réduire l'inflammation et d'augmenter la synthèse de nouveaux récepteurs ß2.
Le polymorphisme des récepteurs ß2 pourrait influer sur la réponse aux ß2 stimulants d’action rapide ou prolongée (cf. figure 2). En effet, il a été démontré que des mutations de ces récepteurs, auraient des conséquences fonctionnelles et/ou cliniques pour certains patients asthmatiques pouvant varier selon les molécules.

La source de variabilité de réponse la plus fréquente est liée à la mauvaise utilisation des systèmes d'inhalation.

Figure 2  : Sources de variabilité de la réponse

Situations à risque ou déconseillées

Un antécédent d’allergie à l’un des composants du produit constitue la seule et unique contre-indication à l’administration de bêta-2 mimétiques par voie inhalée.

Une cardiopathie sévère, une thyréotoxicose ou une hypertension artérielle sévère ou non contrôlée contre-indique l’utilisation de bêta-2 mimétiques par voie parentérale.

Précautions d’emploi

En l’absence d’études cliniques, les bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d’action prolongée ne doivent pas être utilisés chez l’enfant de moins de 4 ans. Leur administration doit également s’effectuer avec prudence chez les malades atteints d’hyperthyroïdie ou d’une affection cardio-vasculaire, en particulier en cas d’insuffisance coronarienne, de cardiomyopathie obstructive, de troubles du rythme ou d’hypertension artérielle sévère non contrôlée.

Effets indésirables

Tableau 2 : Effets indésirables des bronchodilatateurs bêta-2 stimulants

Surveillance des effets

Dans le contexte de crises d’asthme sans critère de gravité, la surveillance des effets indésirables des bêta-2 stimulants inhalés est fondée sur les données de l’interrogatoire.

Il faut surveiller régulièrement la bonne utilisation des systèmes d'inhalation (voir les démonstrations).
Les formes nébulisées imposent une surveillance plus rapprochée, en particulier chez les sujets âgés et/ou en cas d’antécédent d’affection cardiovasculaire :

- clinique : pouls, tension artérielle, auscultation cardiaque
- électrocardiographique
- biologique : kaliémie, glycémie

Concernant le cas particulier des bêta-2 agonistes injectables, outre les mesures décrites ci-dessus, il convient de pratiquer un monitoring cardio-vasculaire, le plus souvent dans le cadre d’une prise en charge en service de réanimation.