Béta-2-stimulants à courte et longue durée d'action

Résumé de la fiche

Le traitement de la crise d’asthme repose essentiellement sur l’administration de bêta-2 mimétiques de courte durée d’action par voie inhalée. Les inhalations par nébulisations sont réservées aux asthmes aigus graves. Les bêta-2 agonistes d’action prolongée sont indiqués dans les asthmes persistants non contrôlés par une corticothérapie inhalée et dans la BPCO.

Le mécanisme d’action des broncho-dilatateurs bêta-2 stimulants est en rapport avec leur propriété agoniste spécifique des récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique. La formation du complexe agoniste-récepteur induit une cascade d’activation de protéines cytoplasmiques aboutissant à une relaxation rapide, en quelques minutes, du muscle lisse bronchique. L’activation des récepteurs bêta-2 adrénergiques persiste pendant 4 heures pour les molécules de courte durée d’action, 12 à 24 heures pour celles de longue durée d’action. Il n’existe pas de corrélation entre concentration plasmatique et durée d’action ou efficacité clinique.

Le rapport bénéfice-risque des broncho-dilatateurs bêta-2 agonistes par voie inhalée est élevé car par cette voie d'administration les concentrations bronchiques sont élevées et les concentrations plasmatiques faibles. Il n’existe pas de contre-indication absolue à l’administration de telles thérapeutiques par voie inhalée, hormis de rarissimes cas d’allergie à l’un des constituants. L’utilisation de bêta-2 mimétiques d’action prolongée doit être prudente chez les sujets affectés d’hyperthyroïdie ou de pathologie cardiovasculaire sévère.

En pratique courante, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont :
- tremblements des extrémités,
- palpitations
- tachycardie sinusale.

La surveillance des effets du traitement est essentiellement clinique. Le risque d’effet indésirable cardiaque augmente en cas d’administration à forte dose par voie nébulisée ou par voie générale, notamment chez les sujets âgés ou en cas d’antécédent cardiovasculaire.

L’augmentation de la consommation de broncho-dilatateurs bêta-2 agonistes doit faire évoquer une décompensation de l’asthme et faire réévaluer le traitement anti-inflammatoire.

Item(s) ECN

184 : Hypersensibilité et Allergies respiratoires chez l’enfant et chez l’adulte. Asthme
205 : Bronchopneumopathie chronique obstructive chez l’adulte et l’enfant

Médicaments existants

Tableau 1 : Différentes molécules inhalées disponibles

Molécule Délai d'action Durée d'action Forme Indication

sabutamol
terbutaline

 1-3 min
1-3 min

4-6h
4-6h
oral/spray/poudre
oral/spray/poudre

asthme/BPCO
asthme/BPCO

formotérol
salmétérol
indacatérol
olodatérol
vilanterol

3 min
10-15 min
5 min
5 min
10-15 min

12h
12h
24h
24h
24h

spray/poudre
spray/poudre
poudre
spray
poudre

asthme/BPCO
asthme/BPCO
BPCO
BPCO
BPCO

 

 

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les broncho-dilatateurs bêta-2 stimulants, d’action brève ou prolongée exercent un effet agoniste des récepteurs bêta-adrénergiques, avec une action sélective sur les récepteurs bêta-2, notamment bronchiques, utérins et vasculaires voire cardiaques.

Les récepteurs ß2 appartiennent à la famille des récepteurs à 7 hélices transmembranaires et sont présents sur les muscles lisses bronchiques, des grosses bronches jusqu'aux bronchioles. La stimulation des récepteurs ß2 induit la synthèse d'AMPc, déclenchant ainsi une cascade de phosphorylation de protéines impliquées dans la régulation du tonus musculaire lisse (cf. figure1).

La liaison du complexe agoniste ß2-récepteur à une protéine Gs, permet l’activation de l’adénylate cyclase, induisant ainsi la production d’AMPc à partir d’ATP. L’AMPc induit l’activation d’enzymes, les protéines kinases dépendantes de l'AMPc (protéines kinases A (PKA)), et les protéines kinases dépendantes du GMPc  (protéines kinases G (PKG)).

L’activation des protéines kinases favorise trois types de réponses qui vont concourir à la relaxation des muscles lisses : une diminution des concentrations en calcium cytosolique, l'inhibition des interactions actine-myosine et l'ouverture de canaux potassiques Ca2+-dépendants de conductance élevée (BKCa) conduisant à une hyperpolarisation et à une mise au repos de la cellule.

A coté de l'effet broncho-dilatateur existe un effet broncho-protecteur par phosphorylation par la PKA de la production d'inositols triphosphates induite par les agents broncho-constricteurs.

Outre les mécanismes évoqués ci-dessus, l'AMPc peut induire la stimulation de facteurs de transcription, protéines dont la liaison à l’ADN permet une augmentation ou une diminution de la transcription de certains gènes.

Par exemple, la PKA, activée par l’augmentation intracellulaire de l'AMPc, induit la phosphorylation d’un facteur de transcription, le CREB (cAMP response element binding) Cette activation du CREB permet la régulation de la transcription du gène codant pour le récepteur ß2.


Figure 1 : Stimulation des récepteurs B2

M8-1-A

Effets utiles en clinique

  •  Bêta-2 mimétiques d’action brève :

Compte tenu de leurs effets pharmacologiques et leur faible nombre d'effets secondaires, les agonistes ß2 sélectifs de courte durée d'action constituent le traitement de première intention de la crise d'asthme. L’inhalation par aérosol-doseur est utilisée pour le traitement symptomatique de la crise d’asthme sans critère de gravité et pour la prévention de l’asthme d’effort.

Les inhalations par nébuliseur sont réservées au traitement symptomatique des asthmes aigus graves, dans le cadre d’une prise en charge globale hospitalière. En cas d’échec des nébulisations, l’administration de salbutamol par voie intraveineuse est envisageable en fonction de la situation clinique.

  •  Bêta-2 mimétiques d’action prolongée :

Les recommandations internationales suggèrent d'utiliser les ß-stimulants de longue durée d’action en suivant des modalités différentes selon le degré de gravité de l'asthme.

Les ß-stimulants à longue durée d'action doivent être réservés au traitement au long cours des asthmes nécessitant, malgré l'utilisation de corticoïdes inhalés, un recours pluriquotidien aux ß2 sélectifs de courte durée d'action et/ou aux asthmes nocturnes.
La prescription de ß2 mimétiques au long cours dans l'asthme ne peut se concevoir sans la prescription simultanée de corticoïdes inhalés, afin de traiter la composante inflammatoire de la maladie susceptible de concourir à une diminution du nombre de récepteurs ß2 fonctionnels.

Dans la bronchite chronique l’utilisation de ß2 mimétiques d’action prolongée peut se faire sans coprescription de corticoïdes inhalés. L'effet bronchodilatateur est modeste comparativement à l'asthme mais permet de réduire la dyspnée, la distension thoracique et la fréquence des exacerbations. Ils peuvent être associés à des bronchodilatateurs anticholinergiques d′action prolongé en cas d′effet insuffisant sur la dyspnée ou les exacerbations et/ou à des corticoïdes inhalés en cas d'effet insuffisant sur les exacerbations ou en cas d'asthme associé.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Après inhalation, l’effet induit par les ß2 stimulants assure une bronchodilatation rapide, en quelques minutes. Cette activation des récepteurs ß2 du muscle lisse bronchique persiste pendant 4 à 6 heures pour les ß2 stimulants d’action brève et  12 à 24 heures pour les ß2 stimulants d’action prolongée.

Cette bronchodilatation se traduit par une augmentation des débits notamment du VEMS, une réduction des volumes résiduels pulmonaires (capacité résiduelle fonctionnelle et volume résiduel) et une augmentation de la capacité inspiratoire.
Les ß2 à longue durée d'action permettent en une prise matin et soir de réduire le recours aux ß2 mimétiques de courte durée d'action de secours.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

  • Bêta-2 mimétiques d’action brève :

Après inhalation, Il n’existe pas de corrélation entre les taux sanguins et la courbe d’efficacité. Après résorption pulmonaire, l’élimination urinaire se fait en partie sous forme active et en partie sous forme de métabolites inactifs.

Le traitement de l’asthme aigu grave par bêta-2 mimétique par voie intraveineuse permet d’obtenir un pic plasmatique immédiat et plus précoce que la voie orale. 25 à 30% de la dose administrée est métabolisé; le métabolite principal, sulfoconjugué, étant dépourvu d’effet sur les bêta-récepteurs.

  • Bêta-2 mimétiques d’action prolongée :

La connaissance des données de pharmacocinétique des ß-stimulants ne présente qu'un intérêt réduit dans la mesure où il n'existe pas de corrélation entre demi-vie plasmatique et durée d'action. Cette dissociation peut être mis en évidence in vitro sur des bronches humaines isolées par le fait que l'action du formotérol, par exemple, persiste longtemps après le lavage de la préparation. La durée d'action du salmétérol, dans des conditions similaires, apparaît considérable. La longue durée d'action est attribuée à une dissolution du médicament dans l'environnement lipidique du récepteur et à sa libération progressive, assurant ainsi une stimulation prolongée du récepteur, mais pourrait également être liée à un site de fixation de la molécule de salmétérol rendant sa fixation au récepteur quasi irréversible.

Sur le plan du délai d'apparition de l'action, le salmétérol exerce un effet bronchodilatateur sensiblement plus tardif que les autres ß-stimulants. Ainsi, après administration en aérosol de 50 µg de salmétérol ou de 200 µg de salbutamol, les délais d'apparition de l'effet bronchodilatateur sont respectivement de 15 et 5 minutes.

L'indacaterol et olodatérol ne sont indiqués que dans la BPCO et ont une durée d'action de 24h permettant une utilisation une fois par jour

Source de la variabilité de la réponse

La destruction fonctionnelle des récepteurs ß2 par l'inflammation peut être à l'origine de la disparition de l'effet bronchodilatateur en cas de crise grave (antagonisme fonctionnel et désensibilisation hétérologue). Ceci peut être prévenu par une corticothérapie précoce en cas d'exacerbation afin de réduire l'inflammation et d'augmenter la synthèse de nouveaux récepteurs ß2.
Le polymorphisme des récepteurs ß2 pourrait influer sur la réponse aux ß2 stimulants d’action rapide ou prolongée (cf. figure 2). En effet, il a été démontré que des mutations de ces récepteurs, auraient des conséquences fonctionnelles et/ou cliniques pour certains patients asthmatiques pouvant varier selon les molécules.

La source de variabilité de réponse la plus fréquente est liée à la mauvaise utilisation des systèmes d'inhalation.

Figure 2  : Sources de variabilité de la réponse

M8-1-B

Situations à risque ou déconseillées

Un antécédent d’allergie à l’un des composants du produit constitue la seule et unique contre-indication à l’administration de bêta-2 mimétiques par voie inhalée.

Une cardiopathie sévère, une thyréotoxicose ou une hypertension artérielle sévère ou non contrôlée contre-indique l’utilisation de bêta-2 mimétiques par voie parentérale.

Précautions d’emploi

En l’absence d’études cliniques, les bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d’action prolongée ne doivent pas être utilisés chez l’enfant de moins de 4 ans. Leur administration doit également s’effectuer avec prudence chez les malades atteints d’hyperthyroïdie ou d’une affection cardio-vasculaire, en particulier en cas d’insuffisance coronarienne, de cardiomyopathie obstructive, de troubles du rythme ou d’hypertension artérielle sévère non contrôlée.

 

Effets indésirables

Tableau 2 : Effets indésirables des bronchodilatateurs bêta-2 stimulants

Classe

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Fréquence

Bronchodilatateurs bêta-2 stimulants inhalés

tremblements des extrémités
crampes musculaires
palpitations et tachycardie sinusale
céphalée
bronchospasme paradoxal

Faible
Faible
Faible
Faible
grave

Rare
Rare
Rare
Rare
Exceptionnel

Bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d’action brève injectables

tachycardie sinusale, troubles du rythme
sueurs, céphalées, vertiges
tremblements, crampes
hypokaliémie
augmentation de la glycémie
érythème, allergie cutanée

potentiel grave

Faible
Faible
potentiel grave
Faible
Faible

Fréquent

Rare
Fréquent
Rare
Rare
Exceptionnel

 

 

 

  • Les principaux effets indésirables des ß2-stimulants sont :

- Tremblements des extrémités :
Notamment au niveau des mains, surtout après administration orale, disparaissant généralement alors que le traitement est poursuivi.

- Effets cardiovasculaires :
Tachycardies, essentiellement, rares après administration en aérosol aux doses habituelles. Elles ne sont pas liées à un manque de spécificité des ß2-stimulants actuels et on a démontré l'existence de récepteurs ß2 au niveau de l'oreillette. Elles pourraient être aussi la conséquence d'un effet vasculaire, vasodilatateur à l'origine d'une hypotension et d'une activation des barorécepteurs.

- Bronchoconstriction :
Des cas très rares de chutes de VEMS apparaissant immédiatement après l'inhalation de bêta-2 agonistes, mais très transitoires (< 5 min), ont été décrits. Elles semblent dues aux gaz vecteurs des aérosols doseurs et ne s'observent pas lorsque le ß-stimulant est administré sous forme de poudre sèche.

Surveillance des effets

Dans le contexte de crises d’asthme sans critère de gravité, la surveillance des effets indésirables des bêta-2 stimulants inhalés est fondée sur les données de l’interrogatoire.

Il faut surveiller régulièrement la bonne utilisation des systèmes d'inhalation (voir les démonstrations).
Les formes nébulisées imposent une surveillance plus rapprochée, en particulier chez les sujets âgés et/ou en cas d’antécédent d’affection cardiovasculaire :

- clinique : pouls, tension artérielle, auscultation cardiaque
- électrocardiographique
- biologique : kaliémie, glycémie

Concernant le cas particulier des bêta-2 agonistes injectables, outre les mesures décrites ci-dessus, il convient de pratiquer un monitoring cardio-vasculaire, le plus souvent dans le cadre d’une prise en charge en service de réanimation.

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  • Dernière modification: : M Molimard
  • 30 mai 2018

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