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Béta-2-stimulants à courte et longue durée d'action

Résumé de la fiche

Le traitement des épisodes de dyspnée transitoire et des exacerbations (crises) d’asthme repose essentiellement sur l’administration par voie inhalée d'un bêta-2 mimétique de courte durée d’action. Les inhalations par nébulisation sont réservées aux asthmes aigus graves. Les bêta-2 agonistes d’action prolongée (LABA) doivent être utilisés en association avec les corticoïdes inhalés sous forme d'associations fixes (les deux principes actifs sont contenus dans le même dispositif d'inhalation) dans les asthmes non contrôlés par une corticothérapie inhalée et l'utilisation à la demande d'un bêta-2 mimétique de courte durée d’action. Les LABA peuvent être utilisés seuls dans la bronchopneumopathie chroniques obstructive (BPCO) comme traitement de première intention au même titre que l'autre classe de bronchodilatateurs, les anticholinergiques de longue durée d'action (LAMA).

Le mécanisme d’action des broncho-dilatateurs bêta-2 stimulants est directement lié à leur activité agoniste spécifique des récepteurs bêta-2 adrénergiques du muscle lisse bronchique. La formation du complexe agoniste-récepteur induit une cascade d’activation de protéines cytoplasmiques aboutissant à une relaxation rapide, en quelques minutes, du muscle lisse bronchique. L’activation des récepteurs bêta-2 adrénergiques persiste pendant 4 à 6 heures pour les molécules de courte durée d’action, 12 à 24 heures pour celles de longue durée d’action. Pour les bêta-2 mimétiques administrés par voie inhalée, il n’existe pas de corrélation entre concentration plasmatique et durée d’action ou efficacité clinique.

Le rapport bénéfice-risque des bronchodilatateurs bêta-2 agonistes par voie inhalée est élevé car cette voie d'administration permet d'obtenir des concentrations bronchiques efficaces avec un passage systémique minime et donc des concentrations plasmatiques faibles. Il n’existe pas de contre-indication absolue à l’administration de ces médicaments par voie inhalée, hormis de rarissimes cas d’allergie à l’un des constituants. L’utilisation de bêta-2 mimétiques d’action prolongée doit être prudente chez les sujets affectés d’hyperthyroïdie ou de pathologie cardiovasculaire sévère.

En pratique courante, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont peu fréquents et le plus souvent transitoires :
- tremblements des extrémités, voire des crampes.
- tachycardie sinusale, voire des "palpitations".

La surveillance de l'efficacité du traitement est essentiellement clinique, basé sur l'évaluation des symptômes (contrôle de la maladie), le nombre de prises à la demande du bêta-2 mimétique de courte durée d’action et les épreuves fonctionnelles respiratoires. Le risque d’effet indésirable cardiaque augmente en cas d’administration à forte dose par voie nébulisée ou par voie générale, notamment chez les sujets âgés ou en cas d’antécédent cardiovasculaire.

L’augmentation de la consommation de bêta-2 agonistes de courte durée à la demande doit faire évoquer un contrôle insuffisant de l’asthme et faire réévaluer le traitement de fond, notamment anti-inflammatoire par corticothérapie inhalée.

Item(s) ECN

188 R2C : Hypersensibilité et Allergies respiratoires chez l’enfant et chez l’adulte. Asthme
209 R2C : Bronchopneumopathie chronique obstructive chez l’adulte et l’enfant
359 R2C : Détresse respiratoire aiguë nourrisson , enfant et adulte
203 R2C : Dyspnée aiguë et chronique
208 R2C : Insuffisance respiratoire chronique

Rappel physiopathologique

La contraction des muscles lisses bronchiques est principalement induite par l'acétylcholine libérée par les terminaisons nerveuses cholinergiques et par les médiateurs de l'inflammation tels que les leucotriènes, le thromboxane A2 ou l'histamine. Cette contraction est responsable de dyspnée à l'effort ou au repos notamment dans les pathologies chroniques obstructives bronchiques comme l'asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). L' exposition à des allergènes inhalés (pneumallergènes) peut déclencher une libération des médiateurs de l'inflammation de type 2 (médiée par les IgE spécifiques) chez les patients allergiques et provoquer un épisode aigu de dyspnée (crise d'asthme transitoire voire exacerbation sévère d'asthme si l'épisode dure plusieurs jours) notamment par la contraction des muscles lisses bronchiques. Des infections respiratoires virales ou bactériennes peuvent aussi déclencher une contraction des muscles lisses bronchiques associée à la réaction inflammatoire innée anti-microbienne. Ces infections respiratoires, notamment virales, sont fréquemment le facteur déclenchant d'exacerbation d'asthme ou de BPCO.

Les bronchodilatateurs, agonistes béta2-adrénergiques ou anticholinergiques, vont avoir une action essentiellement relaxante du muscle lisse. Dans l'asthme, l'inflammation bronchique notamment de type 2 est omniprésente et justifie l'utilisation précoce des corticoïdes inhalés, voire des antileucotriènes, et pour les formes les plus sévères des anticorps monoclonaux spécifiques des cytokines de type 2 : interleukine 4, interleukine 5, interleukine 13 et plus récemment le TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) d'origine épithéliale.

Dans la BPCO, l'inflammation bronchique chronique liée au tabagisme se traduit par une destruction lente et progressive des parois alvéolaires (emphysème) et une fibrose cicatricielle irréversible des parois bronchiques. Dans ce contexte, les corticoïdes inhalés sont loin d'avoir l'efficacité qu'ils ont dans l'asthme et sont essentiellement indiqués pour prévenir la survenue des exacerbations particulièrement chez les patients qui en font régulièrement deux chaque année.

Médicaments existants

Tableau 1 : Principaux bronchodilatateurs ß2-stimulants

Molécule Délai d'action Durée d'action Forme Indication

salbutamol
terbutaline

 3 min
3 min

4-6h
4-6h
oral/injectable/spray/poudre
oral/spray/poudre

asthme/BPCO
asthme/BPCO

formotérol
salmétérol
indacatérol
olodatérol
vilanterol

3 min
10-15 min
3-5 min
3-5 min
10-15 min

12h
12h
24h
24h
24h

spray/poudre
spray/poudre
poudre
spray (brumisat)
poudre

asthme/BPCO
asthme/BPCO
asthme/BPCO
BPCO
asthme/BPCO

 

 

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les bronchodilatateurs bêta-2 stimulants, d’action brève ou prolongée exercent un effet agoniste et sélectif sur les récepteurs bêta2-adrénergiques de la membrane des muscle lisses bronchiques (spécialités inhalées) mais aussi utérins et vasculaires voire cardiaques (spécialités par voie orale ou injectable ou en cas d'administation à très forte posologie par voie inhalée). La tachyphylaxie des récepteurs ß2-adrénergiques lors d'une exposition prolongée aux bêta-2 stimulants n'est pas suffisante en regard du nombre des récepteurs exprimés par les muscles lisses pour être responsable d'une baisse relative de leur efficacité. Dans la majorité des cas, un traitement anti-inflammatoire insuffisant est l'explication de cette baisse d'efficacité et doit conduire à une ré-évaluation et adaptation du traitement de fond anti-inflammatoire.

Les récepteurs ß2-adrénergiques appartiennent à la famille des récepteurs à 7 hélices transmembranaires et sont exprimés en grand nombre par les muscles lisses bronchiques, des grosses bronches jusqu'aux bronchioles. La stimulation des récepteurs ß2 induit la synthèse d'AMPc, déclenchant ainsi une cascade de phosphorylation de protéines impliquées dans la régulation du tonus musculaire lisse (cf. figure1).

La liaison du complexe agoniste ß2-récepteur à une protéine Gs, permet l’activation de l’adénylate cyclase, induisant ainsi la production d’AMPc à partir d’ATP. L’AMPc induit l’activation d’enzymes, les protéines kinases dépendantes de l'AMPc (protéines kinases A (PKA)), et les protéines kinases dépendantes du GMPc  (protéines kinases G (PKG)).

L’activation des protéines kinases favorise trois types de réponses qui vont concourir à la relaxation des muscles lisses : une diminution des concentrations en calcium cytosolique, l'inhibition des interactions actine-myosine et, accessoirement, l'ouverture de canaux potassiques Ca2+-dépendants de conductance élevée (BKCa) conduisant à une hyperpolarisation et à une mise au repos de la cellule.

Outre les mécanismes évoqués ci-dessus, l'AMPc peut induire la stimulation de facteurs de transcription, protéines dont la liaison à l’ADN permet une augmentation ou une diminution de la transcription de certains gènes. Ces effets transcriptionnels n'interviennent pas dans la relaxation des muscles lisses bronchiques et donc dans l' effet bronchodilatateur.


Figure 1 : Stimulation des récepteurs B2

M8-1-A

Effets utiles en clinique

  •  Bêta-2 mimétiques d’action brève :

Compte tenu de leurs effets pharmacologiques et leur faible nombre d'effets secondaires, les agonistes ß2 sélectifs de courte durée d'action constituent le traitement de première intention de la crise d'asthme. L’inhalation par aérosol-doseur est utilisée pour le traitement symptomatique de la crise d’asthme sans critère de gravité et pour la prévention de l’asthme d’effort. L'utilisation d'une chambre d'inhalation est indiquée chez l'enfant tout particulièrement en cas de crise d'asthme.

Les inhalations par nébuliseur sont réservées au traitement symptomatique des asthmes aigus graves dans le cadre d’une prise en charge globale hospitalière et de quelques formes sévères d'asthme à domicile. En cas d’échec des nébulisations, l’administration de salbutamol par voie intraveineuse est envisageable en fonction de la situation clinique en unité de soins intensifs sous surveillance électrcardiographique.

  •  Bêta-2 mimétiques d’action prolongée :

Les recommandations internationales suggèrent d'utiliser les ß-stimulants de longue durée d’action en suivant des modalités différentes selon le degré de gravité de l'asthme. Les ß-stimulants à longue durée d'action doivent être réservés au traitement au long cours des asthmes nécessitant, malgré l'utilisation de corticoïdes inhalés, un recours pluriquotidien aux ß2 sélectifs de courte durée d'action et/ou aux asthmes nocturnes.
La prescription de ß2 mimétiques au long cours dans l'asthme ne peut se concevoir sans la prescription simultanée de corticoïdes inhalés, afin de traiter la composante inflammatoire de la maladie qui, non seulement contribue à l'aggravation de la maladie mais de surcroît, est susceptible de limiter l'efficacité bronchodilatatrice des ß2 mimétiques.

Dans la BPCO, l’utilisation de ß2 mimétiques d’action prolongée (LABA) peut se faire sans coprescription de corticoïdes inhalés. L'effet bronchodilatateur est modeste comparativement à l'asthme mais permet de réduire la dyspnée, la distension thoracique et la fréquence des exacerbations. Ils peuvent être associés à des bronchodilatateurs anticholinergiques d′action prolongé (LAMA) en cas d′effet insuffisant sur la dyspnée ou les exacerbations et/ou à des corticoïdes inhalés en cas d'effet insuffisant sur les exacerbations ou en cas d'asthme associé.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Après inhalation, l’effet induit par les ß2 stimulants assure une bronchodilatation rapide, en quelques minutes. Cette activation des récepteurs ß2 du muscle lisse bronchique persiste pendant 4 à 6 heures pour les ß2 stimulants d’action brève et 12 à 24 heures pour les ß2 stimulants d’action prolongée.

Cette bronchodilatation se traduit par une augmentation des débits notamment du VEMS (volume maximal expiré au cours de la première seconde d'une expiration forcée), une réduction des volumes résiduels pulmonaires (capacité résiduelle fonctionnelle et volume résiduel) et une augmentation de la capacité inspiratoire.
L' administration quotidienne de ß2 à longue durée d'action permettent de réduire le recours aux ß2 mimétiques de courte durée d'action de secours.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

  • Bêta-2 mimétiques d’action brève :

Après inhalation, Il n’existe pas de corrélation entre les taux sanguins et la courbe d’efficacité. Après résorption pulmonaire, l’élimination urinaire se fait en partie sous forme active et en partie sous forme de métabolites inactifs.

Le traitement de l’asthme aigu grave par bêta-2 mimétique par voie intraveineuse permet d’obtenir un pic plasmatique immédiat et plus précoce que la voie orale. 25 à 30% de la dose administrée est métabolisé; le métabolite principal, sulfoconjugué, étant dépourvu d’effet sur les bêta-récepteurs. Cette voie d'administration est réservée au traitement de l'asthme aigu grave (état de mal asthmatique) en unité de soins intensifs sous surveillance électrcardiographique.

  • Bêta-2 mimétiques d’action prolongée :

La connaissance des données de pharmacocinétique des ß-stimulants de longue durée d'action (LABA) ne présente qu'un intérêt réduit dans la mesure où il n'existe pas de corrélation entre demi-vie plasmatique et durée d'action. La longue durée d'action de ces LABA est liée à une fixation prolongée sur les récepteurs ß2-adrénergiques et pour certaines molécules à une dissolution du médicament dans l'environnement lipidique du récepteur et à sa libération progressive, assurant ainsi une stimulation prolongée du récepteur.

Sur le plan du délai d'apparition de l'action, le salmétérol exerce un effet bronchodilatateur sensiblement plus tardif que les autres ß-stimulants. Ainsi, après administration en aérosol de 50 µg de salmétérol ou de 200 µg de salbutamol, les délais d'apparition de l'effet bronchodilatateur sont respectivement de 15 et 5 minutes.

L'indacaterol, le vilantérol et l'olodatérol ont une durée d'action de 24h permettant une utilisation une fois par jour. L'indacatérol et l'olodatérol peuvent être utilisés seuls uniquement dans la BPCO comme traitement bronchodilatateur quotidien.

Source de la variabilité de la réponse

L'altération de la fonction des récepteurs ß2 par l'inflammation peut être à l'origine de la diminution de l'effet bronchodilatateur en cas de crise grave. Ceci peut être prévenu par une corticothérapie précoce en cas d'exacerbation afin de réduire l'inflammation et de restaurer la fonction des récepteurs ß2.
Certains polymorphismes des récepteurs ß2 peuvent altérer in vitro sur des cellules isolées la réponse aux ß2 stimulants d’action rapide ou prolongée (cf. figure 2). Cependant, ces polymorphismes ne semblent pas impliqués dans une diminution de la réponse bronchodilatatrice aux ß2 stimulants en tout cas pour les plus fréquents de ces polymorphismes.

La source de variabilité de réponse la plus fréquente est liée à la mauvaise utilisation des dispositifs d'inhalation.

Figure 2  : Polymorphismes des récepteurs ß2-adrénergiques

M8-1-B

Situations à risque ou déconseillées

Un antécédent d’allergie à l’un des composants du produit constitue la seule et unique contre-indication à l’administration de bêta-2 mimétiques par voie inhalée.

Une cardiopathie sévère, une thyréotoxicose ou une hypertension artérielle sévère ou non contrôlée contre-indique l’utilisation de bêta-2 mimétiques par voie parentérale.

Précautions d’emploi

En l’absence d’études cliniques, les bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d’action prolongée (LABA) seuls ou associés à un corticoïde n'ont pas d'indication AMM chez l’enfant de moins de 4 ans. Leur administration doit également s’effectuer avec prudence chez les malades atteints d’hyperthyroïdie ou d’une affection cardio-vasculaire, en particulier en cas d’insuffisance coronarienne, de cardiomyopathie obstructive, de troubles du rythme ou d’hypertension artérielle sévère non contrôlée.

 

Effets indésirables

Tableau 2 : Effets indésirables des bronchodilatateurs bêta-2 stimulants

Classe

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Fréquence

Bronchodilatateurs bêta-2 stimulants inhalés

tremblements des extrémités
crampes musculaires
palpitations et tachycardie sinusale
céphalée
bronchospasme paradoxal

Faible
Faible
Faible
Faible
grave

peu fréquent
peu fréquent
fréquent à peu fréquent
fréquent
Exceptionnel

Bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d’action brève injectables

tachycardie sinusale, troubles du rythme
sueurs, céphalées, vertiges
tremblements, crampes
hypokaliémie
augmentation de la glycémie
érythème, allergie cutanée

potentiel grave
Faible
Faible
Potentiel grave
Faible
Faible

Fréquent
Fréquent
Fréquent

Fréquence indéterminée
Exceptionnel

 

 

 

Les principaux effets indésirables des ß2-stimulants sont :

- Tremblements des extrémités :
Notamment au niveau des mains, surtout après administration orale, disparaissant généralement alors que le traitement est poursuivi.

- Effets cardiovasculaires :
Tachycardies, essentiellement, peu fréquentes après administration en aérosol aux doses habituelles. Elles ne sont pas liées à un manque de spécificité des ß2-stimulants actuels et on a démontré l'existence de récepteurs ß2 au niveau de l'oreillette. Elles pourraient être aussi la conséquence d'un effet vasculaire, vasodilatateur à l'origine d'une hypotension et d'une activation des barorécepteurs.

- Bronchoconstriction :
Des cas très rares de chutes de VEMS apparaissant immédiatement après l'inhalation de bêta-2 agonistes, mais très transitoires (< 5 min), ont été décrits. Elles semblent dues aux gaz vecteurs des aérosols doseurs et ne s'observent pas lorsque le ß-stimulant est administré sous forme de poudre sèche.

Surveillance des effets

Dans le contexte de crises d’asthme sans critère de gravité, la surveillance des effets indésirables des bêta-2 stimulants inhalés est fondée sur les données de l’interrogatoire.

Il faut surveiller régulièrement la bonne utilisation des systèmes d'inhalation (voir les démonstrations).
Les formes nébulisées imposent une surveillance plus rapprochée, en particulier chez les sujets âgés et/ou en cas d’antécédent d’affection cardiovasculaire :

- clinique : pouls, tension artérielle, auscultation cardiaque
- électrocardiographique
- biologique : kaliémie, glycémie

Concernant le cas particulier des bêta-2 agonistes injectables, outre les mesures décrites ci-dessus, il convient de pratiquer un monitoring cardio-vasculaire, le plus souvent dans le cadre d’une prise en charge en service de réanimation.

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  • Dernière modification: : Ph Devillier, M. Molimard
  • 01 juin 2022