Aripiprazole
Résumé de la fiche
L’aripiprazole, molécule antipsychotique commercialisée en France en 2004 est le seul agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2 de cette classe.
Son spectre de liaison comprend également les récepteurs D3 et plus modérément D4, les récepteurs sérotonergiques 5-HT1A (agoniste partiel) et 5-HT2A (antagoniste), les récepteurs adrénergiques et H1 histaminergiques. Il est dépourvu d’affinité pour les récepteurs muscariniques.
Comme tout antipsychotique, ses effets utiles en clinique concernent principalement les psychoses schizophréniques et apparentées et il peut être prescrit dans les accès maniaques des troubles bipolaires et en prophylaxie des récidives maniaques.
Deux autre indications chez l'enfant (jusqu'à 18 ans) :
- Irritabilité associée à un trouble autistique
- Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette
L’originalité de son mécanisme d’action lui permettrait d’agir, selon l’environnement dopaminergique, comme un antagoniste dopaminergique sur les manifestations positives et en agoniste sur les signes négatifs.
Ses principales caractéristiques pharmacocinétiques sont : bonne biodisponibilité, très forte liaison aux protéines plasmatiques, grand volume de distribution, métabolisation hépatique par les CYP 3A4 et 2D6, avec formation d’un métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, longue demi-vie et excrétion mixte, urinaire et hépatique.
L’association avec des inducteurs ou inhibiteurs des enzymes impliquées dans le métabolisme engendre des interactions médicamenteuses à prendre en compte. L’aripiprazole est peu inducteur d’effets indésirables de type extrapyramidaux, métaboliques, hormonaux ou cardiaques mais est plus associé à la survenue d'akathisie. Egalement, des cas de syndromes malins, de dyskinésies tardives et des convulsions ont été rapportés.
Item(s) ECN
63 : Trouble schizophrénique de l’adolescent et de l’adulte64 : Troubles bipolaires de l’adolescent et de l’adulte
74 : Prescription et surveillance des psychotropes
330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant
Médicaments existants
Aripiprazole : AMM en 2004, commercialisée sous le nom d'Abilify®. Existe sous forme per os pour les indications classiques.
Deux formes injectables intra-musculaires sont également à disposition :
- A action immédiate : indiquée pour contrôler rapidement l'agitation et les troubles du comportement chez les patients adultes schizophrènes ou présentant un épisode maniaque dans le cadre d’un trouble bipolaire de type I, lorsque le traitement par voie orale n'est pas adapté.
- A libération prolongée : indiquée dans le traitement d’entretien de la schizophrénie chez les patients adultes stabilisés sous aripiprazole oral.
Mécanismes d’action des différentes molécules
L'action sur les symtpômes schizophréniques des antipsychotiques sont liés à leur action antagoniste sur les récepteurs dopaminergiques D2. Une action sur les voies sérotoninergiques est aussi évoquée. Bien que moins bien comprise, la physiopathologie des troubles bipolaires impliqueraient les mêmes voies.
Effets utiles en clinique
L’efficacité clinique de l’aripiprazole a été validée par des essais cliniques randomisés et contrôlés dans le traitement de la schizophrénie, des troubles psychoaffectifs, de la schizophrénie résistante et de l’épisode maniaque.
Dans les troubles des conduites de l’enfant et de l’adolescent, une étude réalisée en ouvert a montré une diminution de l’agressivité. L’aripiprazole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie de l’adolescent âgé de 15 ans ou plus et des épisodes maniaques chez les adolescents de 13 ans ou plus.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
L’aripiprazole est un agoniste partiel à haute affinité des récepteurs D2, pré et post-synaptiques. Il présente également une forte affinité pour les récepteurs D3 mais une affinité plus faible pour les récepteurs D4.
L’activité pharmacologique de l’aripiprazole est conditionnée par la concentration locale endogène de dopamine. Il se comportera comme un agoniste dans un environnement de faible stimulation dopaminergique mais comme un antagoniste si le tonus dopaminergique est élevé, puisqu’alors il prendra la place des molécules de dopamine mais en ne provoquant qu’une moindre activation.
L’antagonisme des récepteurs 5-HT2A contribue à minimiser le blocage des récepteurs D2 dopaminergiques en favorisant la libération de la dopamine, notamment dans la voie nigrostriée (ce qui explique la moindre fréquence d'effets extra-pyramidaux sous aripiprazole). L’action agoniste partiel au niveau des récepteurs 5-HT1A (mécanisme d’action partagé avec la buspirone) devrait générer des propriétés anxiolytiques.
Il se lie avec une affinité modérée aux récepteurs adrénergiques et H1 histaminergiques (de fait, présentera un meilleur profil d'effets indésirables sur la sédation et la prise de poids que les autres antipsychotiques), et n’a pas d’affinité pour les récepteurs muscariniques (n'est ainsi pas contre-indiqué en cas d'hypertrophie bégnine de la prostate ou de glaucome aigu par fermeture de l'angle, à la différence de la majorité des antipsychotiques).
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
La biodisponibilité de l’aripiprazole oral est élevée, d’environ 90 %, et non influencée par l’alimentation. Sa pharmacocinétique est dose dépendante entre 5 et 30 mg. La Cmax est atteinte après 3 à 5 h. L’état d’équilibre des concentrations est obtenu après 14 jours. La liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement sur l’albumine, est très élevée (99 %). Le volume de distribution est de 4,9 L/kg, indiquant une forte distribution extravasculaire.
L’aripiprazole est métabolisé par les CYP3A4 et CYP2D6, le métabolite principal, le déhydro-aripiprazole est actif et représente 40 % de l’aire sous la courbe par rapport à la molécule mère. Environ 10% des Caucasiens sont des métaboliseurs lents et 10% ultra-rapides pour le 2D6.
La demi-vie d’élimination varie de 48 à 68 h pour l’aripiprazole et est d’environ 95 h pour son principal métabolite. L’excrétion est mixte, urinaire (25 % dont moins de 1 % sous forme inchangée) et hépatique (55 % dont 18 % sous forme inchangée).
L’aripiprazole traverse la barrière placentaire et diffuse dans le lait.
Source de la variabilité de la réponse
Interactions médicamenteuses :
- Pharmacodynamiques : il existe un antagonisme réciproque avec tous les agonistes dopaminergiques, directs ou indirects. L'effet sédatif est majoré par la consommation d'alcool et les dépresseurs du système nerveux central.
- Pharmacocinétiques
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Molécule associée à l’aripiprazole |
Résultat |
Correction |
Mécanisme |
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Carbamazépine |
Réduction des concentrations sériques d’aripiprazole |
Multiplier par 2 la posologie de l’aripiprazole |
Induction du CYP3A4 |
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Antiprotéases |
Augmentation des concentrations sériques d’aripiprazole |
Diviser par 2 la posologie de l’aripiprazole |
Inhibition du CYP3A4 |
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Fluoxétine |
Augmentation des concentrations sériques d’aripiprazole |
Diviser par 2 la posologie de l’aripiprazole |
Inhibition du CYP2D6 |
En revanche, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été notée avec les molécules suivantes : acide valproïque, dextrométhorphane, famotidine, lithium, oméprazole.
Du fait de sa très forte liaison aux protéines plasmatiques, l’association de l’aripiprazole avec la warfarine nécessite la surveillance de la fonction de coagulation.
Le tabac est sans influence sur le métabolisme.
Réponses des populations physiologiques particulières :
L’âge, le sexe, la race n’influencent pas les caractéristiques pharmacocinétiques. Cependant, en cas de prescription chez l’enfant ou chez la personne âgée, il est recommandé de commencer le traitement avec des faibles doses et de les augmenter lentement.
Réponses des populations pathologiques particulières :
Ni l’insuffisance rénale ni l’insuffisance hépatique n’imposent un ajustement de posologie.
Situations à risque ou déconseillées
L’aripiprazole est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à cette molécule.
L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions.
En raison de données insuffisantes chez la femme enceinte et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l’animal, l’aripiprazole ne doit pas être administré pendant la grossesse et l’allaitement est déconseillé en cas de traitement.
Précautions d’emploi
En cas d’apparition de dyskinésies tardives, une réduction de dose voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés.
Toute hyperthermie inexpliquée doit faire interrompre le traitement en raison du risque qu’il s’agisse d’un syndrome malin des neuroleptiques.
Effets indésirables
L’aripiprazole présente une faible propension à induire des effets extrapyramidaux, métaboliques ou cardiaques. Il n’induit pas de prise de poids significative. Il augmente peu, voire abaisse, les concentrations plasmatiques de prolactine.
Les effets indésirables les plus fréquents notés lors des essais cliniques sont : l'akathisie, les céphalées, l’anxiété, les nausées, les vertiges, l’insomnie, l’agitation.
La somnolence, qui apparaît chez 10 à 15 % des patients traités, est dose dépendante.
Des cas possibles, peu fréquents, de syndrome malin des neuroleptiques, de dyskinésies tardives et de convulsions ont été rapportés.
Surveillance des effets
Le suivi thérapeutique pharmacologique n'est pas réalisé de façon systématique pour l'aripiprazole. Il peut néanmoins être utile sous certaines conditions : non-réponse aux posologies usuelles, effets indésirables à dises faibles, présence d'un inducteur / inhibiteur enzymatique, suspicion d'inobservance, etc. Tenir compte de la longue demi-vie pour réaliser la mesure à l'état d'équilibre (obtenu après 5 demi-vies).
Le suivi clinico-biologique usuel des antipsychotiques du risque cardio-métabolique s'applique aussi pour l'aripiprazole.