Antiglaucomateux

Rappel physiopathologique

Le glaucome est la traduction d’une souffrance puis d’une destruction du nerf optique qui se développe sous l’influence de plusieurs facteurs, dont notamment l’augmentation de la pression intraoculaire.

Si des altérations de la circulation intraoculaire de l’humeur aqueuse expliquent le plus souvent l’élévation de la pression intraoculaire, toutes les hypertonies oculaires n’entraînent pas nécessairement un glaucome. De même, il existe par ailleurs des glaucomes à pression oculaire normale.

D’un point de vue physiologique, l’humeur aqueuse est un liquide produit en permanence par le corps ciliaire, ensemble de petites glandes situées à la partie postérieure de l’iris. Ce liquide circule à travers la chambre antérieure de l’œil d’où il est éliminé essentiellement par l’intermédiaire du canal de Schlemm après filtration par le trabéculum, un treillis de fibres situées dans l’angle entre l’iris et la cornée. Une partie de l’humeur aqueuse (10 % environ) est quant à elle éliminée à travers la sclère.

L’élévation de la pression oculaire dans le glaucome primitif à angle ouvert, le plus fréquent des glaucomes, résulte d’un défaut de perméabilité du trabéculum.

En revanche, dans la crise aiguë par fermeture de l'angle, la symptomatologie est le plus souvent consécutive à la survenue d’une mydriase (dilatation de la pupille), alors responsable d’un blocage de la sécrétion de l’humeur aqueuse au niveau du canal de Schlemm.

Les médicaments aux propriétés anti-cholinergiques, sympathomimétiques augmentent eux aussi le risque de survenue d’une crise aiguë chez les patients porteurs d’un angle irido-cornéen étroit ou fermé.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

La diminution de la pression intraoculaire peut être obtenue par deux mécanismes différents : diminution de la synthèse de l’humeur aqueuse et/ou augmentation de son élimination.

La diminution de la synthèse de l’humeur aqueuse peut être obtenue par l’utilisation d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie locale ou générale. En effet, l’anhydrase carbonique favorise, au niveau du corps ciliaire, la production de protons, qui participent aux flux sodique trans-épithélial à l’origine du flux d’eau qui forme l’essentiel de l’humeur aqueuse. Les bêta-bloquants et les sympathomimétiques agonistes sélectifs des récepteurs alpha-2 permettent également d’obtenir une diminution de la sécrétion d’humeur aqueuse en modulant l’activité de l’adényl-cyclase, enzyme présente dans le corps ciliaire importante dans la production d’humeur aqueuse. 

L’écoulement de l’humeur aqueuse peut quant à lui être facilité par l’utilisation de parasympathomimétiques myotiques (qui stimulent la fermeture de la pupille). Ces médicaments, en stimulant le myosis, augmente l'écoulement de l'humeur aqueuse, suite à la désobstruction de l'accès au canal de Schlemm par le redéploiement de l'iris. L’efficacité sur la diminution de la pression intraoculaire des parasympathomimétiques est toutefois limitée par une discrète augmentation de la production de l’humeur aqueuse.

Enfin, les prostaglandines permettent d’améliorer l’excrétion de l’humeur aqueuse par l’augmentation de son écoulement à travers la sclère.

Effets utiles en clinique

L’élévation de la pression intraoculaire est un facteur de risque déterminant de l’atteinte visuelle. Plusieurs études ont montré un bénéfice du traitement antiglaucomateux sur le risque de détérioration de la fonction visuelle (Rapport HAS, Dépistage et diagnostic précoce du glaucome : problématique et perspectives en France, 2006; Kass et al. Arch Ophthalmol2002, Heijl et al. JAMA Ophthalmology 2022).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Dans l’hypertension intraoculaire simple qui se définit par une pression intraoculaire supérieure à 21 mm de mercure alors que l’angle irido-cornéen est ouvert et qu’il n‘existe aucune atteinte visuelle caractéristique du glaucome, l'intérêt ou non d'un traitement antiglaucomateux doit être discuté avec un spécialiste.

Dans le glaucome primitif à angle ouvert, diminuer la pression oculaire permet de contrôler l'évolution de la maladie. Le traitement s'appuie en règle générale d'abord sur des traitements locaux, en monothérapie, si besoin en bi- (voire en tri-) thérapie. En cas de résistance au traitement local, un traitement par voie générale (inhibiteur de l’anydrase carbonique, l’acétazolamide) peut être envisagé en association avec les collyres (rare en raison des effets indésirables de type troubles hydro-électrolytiques, paresthésies, lithiases rénales). Enfin, différentes types de laser ou de techniques chirurgicales peuvent également être indiqués. 

La crise aiguë par fermeture de l'angle est quant à elle une urgence thérapeutique. Le traitement médical peut utiliser des collyres hypotonisants (bétabloquants, alpha-2 agonistes), des collyres myotiques (pilocarpine), les traitements systémiques (inhibiteur de l'anhydrase carbonique et mannitol intra-veineux), complété ensuite par un traitement par laser, voire chirurgical. Les molécules qui favorisent la mydriase telles que les sympathomimétiques mydriatiques sont contre-indiquées.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

En fonction de leurs propriétés physico-chimiques et de l’écoulement lacrymal, seuls 10 à 20% environ des principes actifs pénètrent dans l’œil lorsque les traitements sont administrés par voie locale sous forme de collyre.

Les données disponibles sur la pharmacocinétique liée à l’administration oculaire restent cependant partielles et sont présentées dans le tableau ci-dessous. 

Toutefois, certains de ces principes actifs sont absorbés dans la circulation générale. Les concentrations plasmatiques restent faibles mais peuvent néanmoins être suffisantes après administration répétée pour être à l’origine d’effets indésirables. Ceci explique par ailleurs l’existence de certaines contre-indications à l’utilisation de ces médicaments anti-glaucomateux.

Concernant l’acétazolamide qui est utilisée par voie générale (orale ou intra-veineuse), la pharmacocinétique est un peu mieux connue. Par voie orale, l’absorption digestive est rapide. D’autre part, la liaison aux protéines plasmatiques est importante (90 à 95%). La demie-vie d’élimination plasmatique est d’environ 5 heures alors que l’élimination par voie urinaire sous forme non métabolisée est totale en 24 heures.

Source de la variabilité de la réponse

La variabilité de la réponse peut s’envisager à 2 niveaux : localement avec notamment un risque d’interaction entre les différents collyres lorsqu’ils sont utilisés en association, et sur le plan systémique avec cette fois un risque de complication générale ou d’interaction avec des médicaments administrés par ailleurs.

Au niveau oculaire, les 2 aspects particuliers qu’il faut envisager sont la possibilité d’une interaction entre collyres et le problème mécanique posé par les lentilles de contact qui peuvent limiter l’absorption et l’efficacité du traitement. Dans la mesure où le traitement du glaucome nécessite parfois l’association de plusieurs collyres, il est conseillé d’attendre au moins 5 minutes entre chaque instillation afin d’éviter la possible perte lacrymale de principes actifs liée à une formation de larmes accrues lors de la co-administration de collyres.

D’autre part, chez les patients porteurs de lentille de contact, il est évidemment recommandé de retirer les lentilles avant l’instillation des gouttes et de ne les remettre en place que 15 minutes après l’instillation dans la mesure où la bio-disponibilité intraoculaire est fortement modifiée par le port de lentilles de contact.

Sur le plan systémique, une surveillance accrue des effets des agonistes des récepteurs alpha est recommandé, notamment en cas d’association avec des médicaments susceptibles d’agir sur la transmission noradrénergique. L’association avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques ou des sympathomimétiques systémiques est par ailleurs contre indiquée (CI).

Situations à risque ou déconseillées

Selon la classe de médicament utilisé, des restrictions de prescription peuvent exister, notamment chez le sujet âgé, l’enfant, l’insuffisant hépatique ou rénal.

Ainsi, l’acétazolamide est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère.

En raison d’un effet inhibiteur de l’anhydrase carbonique au niveau du tubule rénal, il possède un effet diurétique avec augmentation de la diurèse aqueuse, forte élimination des bicarbonates, et à un moindre degré du sodium et du potassium.

De même, les effets de l’acétazolamide sur le métabolisme de l’ammoniaque pouvant entraîner un coma hépatique justifie la contre-indication en cas d’insuffisance hépatique.

L'association de bêta-bloquants en collyre et de bêta-bloquants par voie générale doit faire l'objet d'une surveillance étroite.

Tableau : Contre-indications des médicaments anti-glaucomateux

En raison d’un passage systémique des collyres anti-glaucomateux, leur utilisation doit être limitée chez la femme enceinte où un risque fœtal existe. En particulier, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ne doivent pas être prescrits en raison du risque de tératogénicité et les prostaglandines sont à éviter en raison des risques potentiels d'accouchement prématuré.

Un faible passage dans le lait maternel des principes actifs présents dans la circulation sanguine est aussi observé durant l’allaitement justifiant la limitation de l’utilisation des anti-glaucomateux dans ce contexte.

Le risque de survenue d’effets systémiques des principes actifs chez le nouveau né sont d’autant plus marqués que celui ci souffre de pathologies rénales ou hépatiques. Si le rapport bénéfice (pour la mère) / risque (pour le nouveau né) est en faveur de l’utilisation des collyres antiglaucomateux, il convient d’instiller le collyre immédiatement après la tétée afin de limiter les concentrations en principes actifs dans le lait au moment de la tétée suivante.

Précautions d’emploi

Afin de limiter le passage systémique des principes actifs lors de leur instillation oculaire, notamment chez les sujets à risque, il est recommander de maintenir les paupières en position fermée et d’exercer une pression manuelle sur les points lacrymaux. Néanmoins, des précautions supplémentaires doivent être mises en place dans certaines circonstances particulières.

Ainsi, bien que les effets systémiques des bêta-bloquants administrés sous forme de collyre soient rares, ce risque est accru si le patient reçoit des bêta-bloquants par voie générale. Pour les sujets diabétiques, il convient alors de renforcer l’auto-surveillance glycémique en début de traitement, les bêta-bloquants pouvant modifier la glycémie et masquer les signes annonciateurs d’une hypoglycémie (tachycardie, sueurs, palpitations).

Du fait de la relative sélectivité pour les récepteurs b1 du bétaxolol, l’asthme ou les bronchopneumopathies chroniques obstructives, la maladie de Raynaud et les troubles circulatoires périphériques ne sont pas des contre-indications absolues à l’utilisation de ce médicament mais une surveillance accrue reste cependant nécessaire.  En revanche, pour d'autres molécules comme le timolol, non cardio-sélectif, les bronchopneumopathies chroniques obstructives sévères, l'insuffisance cardiaque et certains troubles du rythme restent des contre-indications. 

Les traitements bêta-bloquants ne doivent pas être interrompus brutalement et en raison d’une diminution possible de la sensibilité au traitement après une utilisation prolongée, il convient de vérifier chaque année l’absence d’échappement thérapeutique.

Concernant les médicaments sympathomimétiques, ils doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. La pilocarpine, un parasympathomimétique, peut être utilisée chez les patients myopes à condition d’avoir vérifié l’état de la périphérie rétinienne (risque de décollement de la rétine).

L’utilisation de l’acétazolamide doit faire l’objet d’une surveillance du ionogramme sanguin, de la glycémie, de l’uricémie et de la formule sanguine en cas d’utilisation au long cours, particulièrement chez les sujets à risque tels que les sujets âgés. Enfin, les prostaglandines doivent être utilisés avec précaution chez les sujets aphaques (risque d’œdème maculaire) et chez les patients asthmatiques (risque d’aggravation de l’asthme).

Effets indésirables

Les effets indésirables des traitements anti-glaucomateux sont répartis en 2 grandes catégories : les effets indésirables oculaires qui concernent les traitements administrés par voie locale et les effets indésirables systémiques que l’on retrouve à la fois avec certains traitements par voie locale et lors de traitement par voie générale, notamment avec l’acétazolamide.

Tableau : Effets indésirables oculaires des anti-glaucomateux

Tableau 10 : Effets indésirables systémiques des anti-glaucomateux

Surveillance des effets

La surveillance d’un glaucome repose sur la mesure de la pression oculaire, l’examen de la papille optique et l’évaluation du champ visuel. L’objectif est d’atteindre une pression intraoculaire qui ne provoquera plus d’atteinte de la papille optique et du champ visuel. La pression intraoculaire normale est comprise entre 10 et 21 mm Hg. Cette surveillance sera effectuée tout au long de la vie du patient. La normalisation de la pression intraoculaire nécessite un traitement au long cours.