Anticoagulants par voie injectable

Rappel physiopathologique

Le système de la coagulation, système enzymatique complexe, réagit en cascade depuis l’activation du complexe facteur tissulaire-facteur VII jusqu’à la formation de la fibrine par la thrombine ou facteur II activé. Comme tout système physiologique, il existe des mécanismes de régulation qui permettent de maintenir le système de le coagulation à l’état d’équilibre. Théoriquement, une inhibition directe ou indirecte d'un ou plusieurs facteurs de la coagulation permet d'obtenir un effet anticoagulant; en pratique, en fonction du(des) facteur(s) inhibés, les conséquences ne sont pas identiques.

Il existe des déficits constitutionnels quantitatifs ou qualitatifs de ces inhibiteurs physiologiques responsables d’un état d’hypercoagulabilité appelé aussi « thrombophilie », à l’origine de pathologies thromboemboliques familiales.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le mécanisme d'action anticoagulant de l'héparine et ses dérivés dépend de la nature du mélange des chaines polysaccharidiques. L'héparine non fractionnée (HNF), principalement extraite de la muqueuse intestinale de porc, est un mélange complexe de mucopolysaccharides sulfatés. La masse moléculaire des molécules constituants l'HNF varie entre 3000 et 30000 Da. En fonction de la longueur de la chaine polysaccharidique l'action de l'HNF se portera sur une inhibition de l'activité du facteur X activé (anti-Xa) ou sur une inhibition de la thrombine (anti-IIa). En effet, la fixation de ces polysaccharides à l’antithrombine se fait par une séquence de cinq sucres (pentasaccharide spécifique).

• Pour les chaines comportant moins de 18 sucres (< 5400 Da), la fixation à l'AT ne permet qu'une activité anti-Xa.
• Pour les chaines de plus de 18 sucres, il existe une fixation sur l'AT mais également sur la thrombine (IIa), ce qui leur confèrent une activité anti-Xa et anti-IIa.

Ainsi,

• L’HNF, possède un rapport d'activité anti-Xa/anti-IIa de l'ordre de 1
• Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), obtenues par dépolymérisation de l’HNF comprennent 2 à 4 fois plus de chaînes courtes que de chaînes longues et possèdent donc un rapport d'activité anti-Xa/anti-IIa > 1,5 (2 et 4)
• Le danaparoïde, héparinoïde d’origine animale est lui-aussi essentiellement composé de chaînes courtes et possède un rapport d'activité anti-Xa/anti-IIa >20
• Le fondaparinux, produit de synthèse correspondant au pentasaccharide spécifique de fixation à l’AT ne peut se fixer au facteur IIa. Il a donc une activité anti-facteur Xa exclusive

Figure : Mécanisme d'action des héparines en fonction de leur poids moléculaire

Effets utiles en clinique

En raison de leur structure chimique, ces médicaments nécessitent une voie d’administration parentérale IV ou SC. De ce fait, leur utilisation est particulièrement adaptée aux situations pathologiques aiguës ou à des indications ne relevant que d’un traitement court, ou encore chez la femme enceinte (poids moléculaire élevé ne permettant pas de franchir la barrière foeto-placentaire) même si dans certaines indications, leur prescription peut durer plusieurs mois voir plusieurs années (traitement curatif de la maladie thrombo-embolique veineuse en contexte de cancer actif).

Certains d’entre eux ne sont validés qu’en cas de thrombopénie induite par héparine contre-indiquant toute ré-introduction d’un dérivé héparinique autre que la danaparoïde (risque de réactivité croisée in vitro de 5 à 10 % avec les héparines et ses dérivés mais en pratique la faible fréquence des conséquences cliniques permet de proposer le danaparoïde sodique comme traitement antithrombotique substitutif pour les patients présentant une thrombopénie induite par héparine).

Enfin, ces anticoagulants sont utilisables :

• à dose prophylactique pour la prévention d’accidents thromboemboliques en cas de situation à risque (prévention primaire)
• et à dose curative pour la prévention des récidives d’accidents thromboemboliques (prévention secondaire).

Il faudra toujours mettre en balance le risque hémorragique de ces médicaments avec les bénéfices attendus.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

1. Pharmacodynamie des effets utiles en clinique à dose prophylactique

En l’absence de tout traitement, le risque de thromboses veineuses profondes (TVP) en chirurgie orthopédique est d’environ 50%, de 25% en cas de chirurgie générale et de 15% en cas d’affection médicale aiguë.

Prévention de la maladie thromboembolique veineuse : réduction des thromboses veineuses profondes systématiquement recherchées par phlébographie en fin de traitement (# 15 jours)

2. Pharmacodynamie des effets utiles en clinique à dose curative

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

I. Les inhibiteurs antithrombine-dépendants

II. Les inhibiteurs directs de la thrombine

Source de la variabilité de la réponse

Les principales sources de variabilité de la réponse des héparines et ses dérivés concernent essentiellement l’altération de la fonction rénale, l’âge élevé des patients et les poids corporels extrêmes. 

Quoi qu’il en soit, lorsque ces médicaments sont prescrits à dose prophylactique, la variabilité reste suffisamment faible pour qu’aucune surveillance biologique systématique ne soit recommandée.

A l’inverse, lorsque les produits sont prescrits à dose curative, cette variabilité devient suffisamment importante pour qu’une surveillance biologique systématique soit nécessaire pour certains d'entre eux (risque d'efficacité insuffisante en cas de sous-dosage et de toxicité en cas de surdosage). Le simple calcul de la clairance de la créatinine, qui tient compte de l’ensemble des paramètres influençant la réponse, permet d'aappréhender ces risques et de les prévenir dans une certaine mesure.

* sauf si il n’existe pas d’autres alternatives thérapeutiques en cas de TIH

Situations à risque ou déconseillées

I. Contre-indications absolues

Tous les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation présentent les contre-indications absolues suivantes :

• hypersensibilité à la molécule concernée
• lésions organiques susceptibles de saigner
• hypertension artérielle sévère non contrôlée (conte indication le plus souvent transitoire, le temps de normaliser les chiffres tensionnels)
• troubles de l’hémostase responsables d’un surcroît de risque hémorragique, et notamment les maladies hémorragiques constitutionnelles.

Pour chacun de ces médicaments, il existe des contre-indications absolues spécifiques résumées dans le tableau ci-dessous :

II. Contre-indications relatives

L’association à d’autres médicaments interférant avec l’hémostase (notamment les médicaments antiplaquettaires), et une chirurgie récente/un antécédents récent hémorragique (mais non actif) doivent être considérés comme des contre-indications relatives, principalement pour les prescriptions à doses curatives.

III. Situations à risque

Toutes les pathologies pouvant augmenter le risque hémorragique comme des antécédents hémorragiques (à fortiori récents et actifs), doivent être considérées comme des situations à risque pouvant nécessiter des précautions d’emploi.

L'insuffisance rénale, un poids corporel faible (< 50 kg) ou un âge avancé (> 75 ans) doivent être considérés comme situations à risque hémorragique.

Précautions d’emploi

Effets indésirables

Tous les médicaments de l’hémostase exposent à deux types d’effets indésirables, les complications hémorragiques et les complications non hémorragiques.

I. Les accidents hémorragiques

Les accidents hémorragiques sont la complication la plus fréquente, potentiellement grave. Ces accidents hémorragiques peuvent relever de mesures spécifiques pour les dérivés hépariniques.

En dehors de ces mesures spécifiques, on pourra utiliser des mesures plus générales comme bien sûr l’arrêt du traitement, le traitement de l’état de choc le cas écheant… Le facteur VII activé est parfois utilisé, mais sur avis spécialisé.

Dans tous les cas, il est important d’identifier l’étiologie de la complication hémorragique (erreur de prescription ou d’administration, pathologie intercurrente...) afin de limiter le risque de récidive.

II. Les accidents non hémorragiques

Concernant les effets indésirables non hémorragiques, nous ne rapporterons ici que les effets indésirables fréquents et/ou relevant d’une surveillance particulière et/ou menaçant le pronostic vital.

Il est important de distinguer ici les thrombopénies induites par héparines des autres effets indésirables non hémorragiques, compte tenu de leur fréquence, leur gravité potentielle, et des mesures spécifiques qu’elles entraînent.

 A. Les thrombopénies induites par héparine (TIH)

Les TIH représentent l’effet indésirable le plus important de cette classe de médicaments, potentiellement grave, voire fatal. Il existe deux types de TIH différenciées selon leur délai d’apparition et les mécanismes mis en jeu. L’une précoce, bénigne (de type I), d’origine non immune, régresse malgré la poursuite du traitement par héparine. L’autre, immuno-allergique (de type II), potentiellement grave, est d’apparition plus tardive. La fréquence de ces TIH varie avec le médicament utilisé :

 Les hirudines ne sont pas concernées par cette complication.

Les TIH répondent aux caractéristiques suivantes :

• mécanisme immuno-allergique vraisemblable
• manifestations thrombotiques artérielles ou veineuses au premier plan potentiellement mortelles dans plus de 50% des cas en l’absence de traitement spécifique
• pic de fréquence du 5^ème au 21^ème jour avec l’HNF, retardé pour les HBPM
• réversible à l’arrêt du traitement

Les principales conduites à tenir face à une TIH sont :

• surveillance plaquettaire bi-hebdomadaire pendant 1 mois
• arrêt du traitement en cause si thrombopénie
• confirmation biologique impérative par un test d’activation plaquettaire en présence d’héparine et de danaparoïde et par une recherche d’anticorps anti PF4 (ELISA)
• traitement substitutif : Danaparoïde en l’absence de réactivité croisée  
• relais AVK à ne débuter qu’après normalisation des plaquettes sanguines

B. Les autres effets indésirables

Pour tous les médicaments, on retrouve la possibilité de réactions anaphylactiques générales ou de réactions cutanées au point d’injection. Toutes les autres manifestations sont sans conséquences cliniquement pertinentes.

Surveillance des effets

Surveillance de l'efficacité :

Selon les médicaments, les indications et la durée de traitement, une surveillance biologique avec adaptation posologique en fonction peut s'avérer nécessaire. Le TCA est alors utilisé pour l'NHF et l'héparine sodique et l'activité anti-Xa pour les HBPM et le danaparoïde. La surveillance biologique est détaillée dans le tableau ci-dessous.

Surveillance des effets indésirables :

L’HNF, les HBPM et le danaparoïde nécessitent une surveillance régulière et impérative de la numération plaquettaire sanguine en raison du risque de thrombopénie induite par héparine (TIH). Cette numération doit être effectuée 2 fois par semaine pendant le premier mois de traitement.

Le fondaparinux n’entraînerait pas de TIH. Une surveillance systématique n’est pas recommandée.