Valproate de sodium comme régulateur de l'humeur

Résumé de la fiche

En France, deux produits pratiquement identiques sont à la disposition des médecins : le valpromide et l'acide valproïque (ou valproate). Le Dépakote® (divalproate de sodium) est composé d’une molécule de valproate de sodium et d’une molécule d’acide valproïque dans un rapport 1 :1. 

L'intérêt des thymorégulateurs anticonvulsivants comme le valproate, serait ainsi particulièrement important lors des troubles où le lithium est relativement inefficace ainsi que dans les formes à cycles rapides, les états mixtes, les troubles dysphoriques et les troubles de l'humeur associés à une pathologie organique cérébrale. 

Le mode d’action du valproate est indirect, probablement lié aux métabolites du valproate persistant dans le cerveau et/ou à des modifications des neurotransmetteurs ou des effets membranaires directs. Le mécanisme d’action du valpromide ou du valproate est probablement très proche de celui proposé pour la carbamazépine. 

Les études pharmacocinétiques montrent que la biodisponibilité sanguine du valproate est proche de 100%. La demi-vie de la molécule est de 15 à 17 heures et la concentration plasmatique d’équilibre est atteinte en 3 à 4 jours. Le valproate est contre indiqué lors d’hépatites aiguës et chroniques, voire antécédents familiaux d'hépatite, car l'un des effets latéraux majeurs est l'induction d'atteintes hépatiques parfois sévères. 

Un contrôle impératif du bilan hépatique doit être pratiqué avant le début du traitement puis une surveillance périodique et en fin de traitement.

Item(s) ECN

62 : Trouble bipolaire de l’adolescent et de l’adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
72 : Prescription et surveillance des psychotropes

Mécanismes d’action des différentes molécules

En France, deux produits pratiquement identiques sont à la disposition des médecins : le valpromide et l'acide valproïque (ou valproate). Le Dépakote® (divalproate de sodium) est composé d’une molécule de valproate de sodium et d’une molécule d’acide valproïque dans un rapport 1 :1. 

L'intérêt des thymorégulateurs anticonvulsivants comme le valproate, serait ainsi particulièrement important lors des troubles où le lithium est relativement inefficace ainsi que dans les formes à cycles rapides, les états mixtes, les troubles dysphoriques et les troubles de l'humeur associés à une pathologie organique cérébrale. 

Le mode d’action du valproate est indirect, probablement lié aux métabolites du valproate persistant dans le cerveau et/ou à des modifications des neurotransmetteurs ou des effets membranaires directs. Le mécanisme d’action du valpromide ou du valproate est probablement très proche de celui proposé pour la carbamazépine. 

Les études pharmacocinétiques montrent que la biodisponibilité sanguine du valproate est proche de 100%. La demi-vie de la molécule est de 15 à 17 heures et la concentration plasmatique d’équilibre est atteinte en 3 à 4 jours. Le valproate est contre indiqué lors d’hépatites aiguës et chroniques, voire antécédents familiaux d'hépatite, car l'un des effets latéraux majeurs est l'induction d'atteintes hépatiques parfois sévères. 

Un contrôle impératif du bilan hépatique doit être pratiqué avant le début du traitement puis une surveillance périodique et en fin de traitement.

Effets utiles en clinique

L'intérêt des thymorégulateurs anticonvulsivants comme le valproate, serait ainsi particulièrement important lors des troubles où le lithium est relativement inefficace ainsi que dans les formes à cycles rapides, les états mixtes, les troubles dysphoriques et les troubles de l'humeur associés à une pathologie organique cérébrale. 

L’acide valproïque est désormais fréquemment utilisé dans les troubles bipolaires en association avec le lithium chez des patients résistants à ce dernier prescrit en monothérapie.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Le principal mécanisme d’action sous-tendant l’activité thymorégulatrice du valproate semble lié à un renforcement de la voie gabaergique.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les études pharmacocinétiques montrent que la biodisponibilité sanguine du valproate est proche de 100%. 

Les caractéristiques pharmacocinétiques du valpromide sont proches de celle du valproate. La concentration sérique maximale est atteinte en moyenne après 24 heures et l’obtention d’un taux stable demande environ 48 h et la demi-vie de l’un de ses principaux métabolites actifs (acide valproïque est comprise entre 8 et 15 h.

Son élimination, essentiellement rénale, se fait sous forme inchangée, en partie sous forme d’acide valproïque.

Source de la variabilité de la réponse

Les concentrations plasmatiques du valproate ne sont pas directement corrélées avec l’effet clinique, cependant dans la fourchette des concentrations admises dans le cadre d’un traitement antiépileptique  (50 à 150 mg /l) les malades sont considérés comme recevant une posologie efficace. 
La non réponse au traitement est difficile alors à expliquer.

Situations à risque ou déconseillées

Les contre-indications sont analogues à celles décrites pour le valpromide avec certaines autres contre-indications. Le valproate est contre indiqué lors d’hépatites aiguës et chroniques, voire antécédents familiaux d'hépatite, car l'un des effets latéraux majeurs est l'induction d'atteintes hépatiques parfois sévères. 

De même, une hypersensibilité au valproate et la prise de méfloquine en parallèle de celle de l’acide valproïque sont contre-indiquée. La prise de valproate reste contre indiquée lors du premier trimestre de la grossesse (spina bifida) et allaitement.

Précautions d’emploi

Un contrôle impératif du bilan hépatique doit être pratiqué avant le début du traitement puis une surveillance périodique et en fin de traitement. 
En début de traitement, une augmentation isolée et transitoire, sans signes cliniques, peut être observée. Dans ce cas, un bilan biologique complet est préconisé.

Une surveillance hématologique est recommandée à 15 jours de traitement, puis  répétée de façon régulière.

Effets indésirables

Des cas exceptionnels de pancréatite de même que des syndromes parkinsoniens réversibles ont été rapportés. En début de traitement certains sujets peuvent présenter des vomissements, des gastralgies, une diarrhée. 

Une hyperammoniémie isolée et modérée est fréquemment observée. 

L’acide valproïque peut provoquer des effets indésirables comme une perte de cheveux, une prise de poids et une sédation, des céphalées ainsi que des aménorrhées et des irrégularités menstruelles. 

Des cas de diminution du fibrinogène ou d’allongement du temps de saignement spontané ou de chute des cheveux ont été rapportés.

Surveillance des effets

Outre l’efficacité clinique de ces traitements, la surveillance portera également sur la tolérance clinique et biologique (hépatique surtout).

Devant des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévères, parfois mortelles (de survenue exceptionnelle), il est recommandé d’informer le patient et/ou son entourage que l’apparition de signes cliniques tels qu’une asthénie, anorexie, une somnolence accompagnés parfois de vomissements, de douleurs abdominales doit motiver aussitôt une consultation. 

Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un bilan hépatique.

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  • 31 mai 2017

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