Topiramate

Résumé de la fiche

Le topiramate (TPR) est un anti-épileptique de deuxième génération indiqué en monothérapie de deuxième intention ou en traitement adjuvant dans les épilepsies partielles et généralisées.

Il est indiqué pour le traitement de l'adulte et de l'enfant (> 2 ans en association, >6 ans en monothérapie).

Ses mécanismes d'action sont multiples. La tolérance neuropsychiatrique du TPR est moyenne avec sédation, troubles de la concentration, et du langage et modification du comportement.

Le TPR est métabolisé au niveau hépatique et ses concentrations plasmatiques peuvent être modifiées en cas d'association avec des anti-épileptiques inducteurs enzymatiques.

 

Item(s) ECN

72 : Prescription et surveillance des psychotropes
103 : Épilepsie de l'enfant et de l'adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

Topiramate comprimés, gélules

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’activité antiépileptique du topiramate relève de trois propriétés principales :

- il bloque les canaux sodiques voltage-dépendants

- il bloque l’activité excitatrice du glutamate au niveau des récepteurs de type kaïnate/AMPA

- il potentialise l’action du GABA (acide gamma-aminobutyrique)

Son action anti-épileptique est egalement associée à d'autres mécanismes d'action secondaires.

Par ailleurs, le topiramate est un inhibiteur de l’anhydrase carbonique mais cette propriété ne semble pas être majeure dans son efficacité antiépileptique.

Effets utiles en clinique

Le topiramate est indiqué dans le traitement des épilepsies généralisées (toniques, cloniques ou tonico-cloniques) et des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte et chez l’enfant, en monothérapie (>6 ans) ou en traitement adjuvant d’un autre anti-épileptique (>2 ans).

Il est egalement indiqué dans le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez l'enfant.

Il est egalement indiqué dans le traitement preventive de la migraine (pas le traitement de la crise) chez l'adulte.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Le topiramate a un mécanisme d’action multifactoriel.

Chez l’animal, son spectre d’activité est très large et repose sur un blocage de la diffusion des convulsions plutôt que sur une élévation du seuil épileptogène. Son pouvoir antiépileptogène serait aussi important que celui de la carbamazépine, de la phénytoine et du phénobarbital, et plus importante que celui de l’acide valproïque.

Le blocage des canaux sodiques « voltage-dépendants » permet de stabiliser les membranes neuronales hyperexcitées, d’inhiber les décharges neuronales répétitives et de diminuer la propagation des influx synaptiques.

La potentialisation de la transmission gabaergique passe par une augmentation de la fréquence d’activation du récepteur GABA A par le GABA (acide gamma-aminobutyrique), neurotransmetteur inhibiteur, et par une augmentation de l’influx de chlore dans les cellules, conduisant à une hyperpolarisation cellulaire et donc à une diminution de l’excitabilité neuronale.

Enfin, le topiramate possède une propriété de blocage des courants excitateurs générés par le glutamate via les canaux kaïnate/AMPA.

 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La concentration plasmatique thérapeutique du topiramate n’est pas établie car sans relation avec l’efficacité clinique, mais il semblerait que la fréquence des crises convulsives diminue nettement pour des concentrations plasmatiques supérieures à 5mg/L.

L’efficacité est proportionnelle à la dose orale administrée en mg/kg de poids corporel (profil pharmacocinétique linéaire, avec une faible variabilité intra et inter-individuelle) et comme pour tous les antiépileptiques nouvelle génération, la surveillance de la concentration plasmatique n’est pas justifiée et seule l’efficacité thérapeutique doit être un critère de choix posologique.

Absorption

Le topiramate est bien absorbé, rapidement après administration orale avec une biodisponibilité de 80%. Le bol alimentaire n’affecte pas de façon significative l’absorption mais diminue le pic de concentration plasmatique, observé alors à 3,7 heures au lieu de 2,8 heures.

Distribution

Le volume de distribution n’est pas important, limité au compartiment sanguin (0.8 L/kg). Il n’y a pas de liaison significative aux protéines plasmatiques (moins de 20 %).

Métabolisation

Le topiramate est peu métabolisé (20%) mais son utilisation avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques augmente son métabolisme (à 50% de la dose reçue). Les métabolites sont pas ou très peu actifs.

Excrétion

L’excrétion est principalement rénale avec une demi-vie d’élimination d’environ 21 heures.

Source de la variabilité de la réponse

La principale source de variations provient de l'association du topiramate avec d'autres médicaments :

- avec la phénytoine et la carbamazépine : ces molécules diminuent les concentrations plasmatiques de topiramate nécesssitant une adaptation posologique

- avec le millepertuis (contre indication) : risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du topiramate

- avec les oestroprogestatifs et progestatifs contraceptifs : risque de diminution de l'efficacité contraceptive

Situations à risque ou déconseillées

En raison de la survenue possible de troubles neuropsychiatriques (dépresion, anxiéte...) la prescription de TPR doit être modulée en cas d'antécedents de dépression severe.

En raison de l’élimination principalement rénale, il est nécessaire d’adapter la posologie à la fonction rénale du patient. Il est par ailleurs à noter que l’élimination rénale du topiramate chez l’enfant est augmentée.

L’utilisation pendant la grossesse est déconseillée car un effet tératogène chez l’animal ayant été mis en évidence.

Précautions d’emploi

En raison des propriétés inhibitrices sur l’anhydrase carbonique, le risque de calculs rénaux est augmenté, de même que celui d’une acidose métabolique. Une hydratation suffisante est souhaitable.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus communément rapportés avec le topiramate concernent le système nerveux central: ataxie, somnolence, faiblesse, étourdissement, confusion ou manque de concentration et paresthésies.

Ces effets sont la plupart du temps de sévérité modérée (d’après les effets cliniques, 3% des patients interrompent leur traitement en raison de ces effets, plutôt dans les premiers mois de traitement) et semblent être plus fréquent pour les hautes posologies de topiramate, sans relation évidente toutefois (notamment pour la somnolence et les étourdissements).  

Sont par ailleurs décrits :

- une perte de poids, plus importante chez les femmes que chez les hommes, et dépendante de la dose.

- des effets liés vraisemblablement à la propriété du topiramate à inhiber l’anhydrase carbonique : lithiase rénale (par augmentation du pH urinaire et saturation en phosphate et calcium), acidose métabolique (par diminution des bicarbonates sériques) et troubles oculaires (myopie, glaucome, diplopie).

- des troubles psychiatriques (agressivité, troubles de l’humeur, nervosité, insomnie, idées suicidaires)

- plus rarement, des atteintes hématologiques (à type de neutropénie, thrombopénie), des atteintes hépatiques (élévation des transaminases, hépatite lors d’association avec d’autres antiépileptiques), une alopécie, une diminution de la transpiration (justifiant une bonne hydratation), des atteintes dermatologiques (éruptions bulleuses notamment).

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  • 31 mai 2017