Sulfadoxine, pyriméthamine

Résumé de la fiche

L'association sulfadoxine / pyriméthamine est commercialisée sous le nom de FANSIDAR® pour prise orale. Son indication majeure est le traitement antipalustre en cas de résistance ou de contre-indication aux dérivés amino-4-quinoléines.

Certaines souches de parasites, Plasmadium ovale ou vivax sont souvent résistantes d'emblée. Une dose initiale peut être réadministrée 8 jours plus tard en cas de besoin. Ce médicament présente une bonne activité schizonticide en cas de réponse par blocage de la synthèse du THF nécessaire à la croissane du parasite. Une surveillance de la toxicité éventuelle hépatique, rénale et médullaire est à prévoir. Le surdosage peut être létal, surtout en terrain débilité.

Item(s) ECN

166 : Paludisme
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant

Rappel physiopathologique

La sulfadoxine est un sulfonamide à longue durée d’action, analogue de l‘acide para-amino-benzoïque bloquant la première enzyme de synthèse de l’acide tétrahydrofolique, THF, donneur de méthyl et radicaux monocarbonés pour la construction du squelette des bases puriques de l’ADN.

Les mammifères utilisent directement le THF qui est pour eux une vitamine alors que de nombreuses bactéries et parasites ne peuvent utiliser les THF directement même s’il est disponible et doivent impérativement le synthétiser séquentiellement en 2 étapes par la dihydroptéroate synthétase puis la dihydrofolate réductase. On l'associe à la pyrimethamine, bloqueur de la deuxième enzyme, pour empêcher les échappements par mutation. Il est utilisé comme anti-paludéen de seconde intention ou en zone de résistance aux quinidiniques. L’action globale est un antagonisme de la synthèse des folates.

Médicaments existants

L’association sulfadoxine 500 mg + pyriméthamine 25 mg dont le rapport de doses est optimisé selon les données pharmacocinétiques et fonctionnelles de chaque bloquant enzymatique, est connue sous le nom de FANSIDAR, délivrée en comprimés quadrisécables.

Une prise unique de 2 ou 3 doses est nécessaire chez l’adulte. En cas de besoin, attendre 8 jours avant de réitérer le traitement (car 1/2 vie longue de 8 jours de la sulfadoxine).

Mécanismes d’action des différentes molécules

Inhibition enzymatique bi-séquentielle de la synthèse en 2 étapes du THF propre à certaines bactéries et parasites à partir du para-amino-benzoate : pAb -> DHF -> THF actif. Ces pathogènes ne peuvent utiliser directement le THF présent dans la cellule car ils lui sont imperméables. Seul le pAB passe leurs enveloppes externes. La sulfadoxine bloque la dihydroptéroate synthétase qui transforme le pAB en dihydrofolate. La pyriméthamine bloque la dihydrofolate réductase qui transforme le dihydrofolate en tétrahydrofolate actif comme donneur de radicaux monocarbonés pour la synthèse des bases des purines de l’ADN des parasites.

 

Effets utiles en clinique

L’arrêt de la synthèse des purines de l’ADN dans les parasites permet une limitation de la charge infectieuse et une destruction des germes les plus sensibles.

Des mutations enzymatiques sont responsables de souches résistantes au produit et entrainent un échappement au traitement ou une non réaction définitive au traitement dans les zones impaludées de niveau 2 et 3.

L’association est indiquée dans le traitement de l’accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum en deuxième ligne si résistance avérée ou connue aux amino-4-quinoléines et/ou contre-indications aux autres antipaludéens. De nombreuses souches de Plasmodium vivax et ovale sont résistantes au produit.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’action concomitante sur les 2 enzymes de la chaîne de synthèse du THF dans les parasites minimise les risques de mutations enzymatiques ponctuelles.

L’association est dosée dans un rapport sulfadoxine / pyriméthamine dans un rapport de 20. ceci permet d'optimiser les concentrations efficaces en se fondant sur les données de biochimie moléculaire  et la pharmacocinétique in vivo.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La demi-vie de la sulfadoxine est d’environ 8 jours. L'absorption digestive des 2 substances est bonne. En cas de retraitement, toujours avec 3 fois la dose unitaire, il faut attendre 8 jours avant de réitérer le traitement. La pyriméthamine a une ½ vie de 4 jours. L'élimination des produits est rénale.

Source de la variabilité de la réponse

Une résistance intrinsèque de la souche de Plasmodium peut exiger la réitération du traitement à 8 jours d’intervalle. Une résistance définitive et connue contre-indique le traitement dans certaines zones impaludées.

Situations à risque ou déconseillées

En cas d’antécédents de réactions cutanées allergiques, d’atteintes rénales ou hépatiques connues, le traitement est à prohiber.

Précautions d’emploi

L'usage est déconseillé chez la femme enceinte ou allaitante, surtout en cas d’atteinte rénale ou hépatique connue. les fonctions rénale, médullaire et hépatique sont à surveiller. De telles atteintes interdisent définitivement tout traitement ultérieur avec ce dérivé.

A très fortes doses, le produit peut être fatal: anorexie, vomissements et crises convulsives dominent les symptômes d'intoxication. Un lavage gastrique peut être utile dans les premières heures après la prise, des benzodiazépines comme le diazépam luttent contre la comitialité. Une injection parentérale de THF en protection peut récupérer une atteinte médullaire débutante.

Effets indésirables

-Troubles cutanés allant du rash et de l’urticaire jusqu’au syndrome de Lyell et de Steven-Johnson.

-Troubles hématologiques médullaires causés par la pyriméthamine, nécessitant parfois l’injection de sauvetage de folates en IM ou IV en cas d’anémie mégaloblastique ou d’atteinte de certaines des 3 lignées.

-Troubles digestifs ou rénaux rares.

Quelques interactions notables et spécifiques en cas de traitement simultané du HIV dont les doses sont à adaptées.

Surveillance des effets

Les troubles immuns cutanés et médullaires sont au premier rang. Une surveillance par la NFS est conseillée en cours de traitement. Toute angine ou ulcération buccale doit faire rechercher une leucopénie.

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  • 31 mai 2017

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