Statines

Résumé de la fiche

Les statines constituent une famille thérapeutique qui agit en inhibant l’hydroxyméthylglutaryl (HMG) CoA réductase, une enzyme limitante pour la synthèse hépatique du cholestérol. Cette inhibition stimule secondairement l’expression des récepteurs aux LDL (Low Density Lipoprotein), permettant leur entrée dans la cellule cible.
Au niveau biologique, les statines diminuent le cholestérol total, le LDL, les triglycérides, les VLDL et augmentent légèrement le HDL. Elles ont également un effet préventif sur les maladies cardiovasculaires et représentent les seuls traitements hypolipémiants à avoir montré un bénéfice sur la mortalité totale.
Les statines possèdent une tolérance satisfaisante au regard de leur intérêt clinique mais il est possible d’observer une toxicité au niveau musculaire et hépatique. Ce risque de toxicité peut être particulièrement augmenté par des interactions médicamenteuses, notamment avec des inhibiteurs des cytochromes P450. Une surveillance particulière est à réaliser concernant la fonction hépatique et la survenue d’effets indésirables musculaires. La prescription de ces médicaments doit être limitée aux strictes indications définies par l’AMM. En particulier, ces molécules ne sont pas indiquées dans l’hypertriglycéridémie.

Item(s) ECN

220 : Dyslipidémies
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Voir "Points essentiels".

Médicaments existants

Inhibiteurs de l’HMG CoA-reductase (ou statines) commercialisés en France :

DCI

Noms commerciaux

Dosage

Atorvastatine

TAHOR et génériques

10, 20, 40, 80 mg

Fluvastatine

LESCOL, FRACTAL et génériques

20, 40, LP 80 mg

Pravastatine

ELISOR, VASTEN et génériques

10, 20, 40 mg

Rosuvastatine

CRESTOR

5, 10, 20 mg

Simvastatine

ZOCOR, LODALES et génériques

10, 20, 40 mg

 

Classification des statines en fonction de leur posologie et de l'intensité des effets ("Principales dyslipidémies : stratégies de prise en charge", HAS 2017) :

Statines2

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les inhibiteurs de l’hydroxy-méthyl-glutaryl coenzyme A (HMG Co A) réductase ou statines inhibent de façon compétitive l’activité de HMG-CoA réductase en se substituant à son substrat naturel, l’HMG CoA, au niveau du site catalytique de l’enzyme. L’HMG CoA réductase est l’enzyme permettant la transformation de l’HMG CoA en mévalonate, étape limitante de la synthèse du cholestérol par les cellules (figure 3).
Figure 1. Mécanisme d’action des statines.

hypolipémiants fig meca statines

Les statines provoquent une diminution de la concentration intracellulaire de cholestérol en particulier dans les hépatocytes. Cette chute de concentration du cholestérol libre intra-hépatocytaire active les mécanismes moléculaires responsables de la sur-expression des récepteurs au LDL permettant l’augmentation de la capture des lipoprotéines athérogènes (LDL, remnants, IDL) par les hépatocytes. D’un point de vue biologique, il en résulte une réduction de la concentration plasmatique du LDL cholestérol. La diminution du LDL circulant contribue également à la diminution des VLDL probablement du fait de la suppression de la synthèse de l’apolipoprotéine B.
En plus de leur effet bénéfique sur la diminution du cholestérol, les statines agissent en diminuant l’inflammation et le stress oxydant et en exerçant une « up » régulation de l’activité de la NO synthase endothéliale. Ainsi, les statines améliorent les fonctions endothéliales et stabilisent la plaque athéromateuse.

Effets utiles en clinique

Les statines sont indiquées dans le traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes en complément d’un régime alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple exercice physique, perte de poids) s'avère insuffisante (tableau 1). Les statines constituent la première ligne du traitement médicamenteux de l’hypercholestérolémie isolée, lorsque cela est justifié ; les statines recommandées (meilleur coût-efficacité) sont la simvastatine et l’atorvastatine. Une autre statine peut être utilisée en cas d’intolérance (HAS 2017).


L’atorvastatine, la rosuvastatine et la simvastatine sont indiquées dans le traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément d'un régime et d'autres traitements hypolipémiants.
Toutes les statines à l’exception de la fluvastatine sont indiquées en prévention d’un premier événement cardiovasculaire. Seules la pravastatine, la fluvastatine et la simvastatine sont également indiquées dans la prévention secondaire cardiovasculaire (réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires) chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète.

Tableau 1. Les indications des statines commercialisées en France telles que définies dans leur RCP respectifs (Base publique des médicaments 2017) (HC : hypercholestérolémie ; LP : libération prolongée)

   HC pures
ou mixtes
HC familiale
homozygote
Prévention
primaire
Prévention
secondaire
Autres
Atorvastatine X X X   - Enfants ≥10 ans
Fluvastatine X     X (après
angioplastie
coronaire)
- HC sévères
pour la forme LP
- Enfants ≥9 ans
Pravastatine X   X X - HC post
transplantation
- Enfants ≥8 ans
Rosuvastatine X X X   - Enfants ≥6 ans
Simvastatine X X

X

(sujet diabétique ou avec pathologie

cardiovasculaireavérée d'origine athéroscléreuse)

X - Enfants ≥10 ans

La HAS a adopté en 2017 une position sur le choix de la statine ("Principales dyslipidémies : stratégies de prise en charge", HAS 2017), sur la base de la fiche de Bon Usage des Médicaments « Prévention cardio-vasculaire : le choix de la statine la mieux adaptée dépend de son efficacité et de son efficience » (HAS 2012) et du rapport d’évaluation médicoéconomique « Efficacité et efficience des hypolipémiants : une analyse centrée sur les statines » (HAS 2010).

Le choix de la statine la mieux adaptée dépend :

  • de son efficacité (sur critères cliniques et biologiques)
  • de son efficience (coût selon le taux de LDL recherché)
  • du niveau de risque cardiovasculaire et des antécédents cardiovasculaires du patient

Toutes les statines ayant montré une efficacité similaire sur la mortalité totale, le choix de la statine va donc dépendre de l’objectif de LDL-cholestérol et du niveau de risque du patient. Ces recommandations de bon usage sont résumées dans le tableau 2.

Tableau 2. Choix de la statine selon le niveau de risque cardiovasculaire (CV) du patient, le HDL initial et la baisse de LDL visée (rapport HAS 2017) :

Choix statine HAS 2017

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Effets sur les lipides plasmatiques :

  • Diminution du LDL-cholestérol de 20% à 50%. L’effet hypocholestérolémiant des statines est plus puissant que celui des fibrates
  • Diminution modérée et inconstamment significative des triglycérides de 10 à 15%. L’effet de diminution des triglycérides est moins important que celui des fibrates (30 à 45%). Cet effet est d’autant plus marqué qu’il existe une hypertriglycéridémie initiale et que la posologie est élevée
  • Augmentation modeste des lipoprotéines de haute densité (HDL) qui dépasse rarement 5%. Cet effet est, dans la plupart des études, non significatif et moins marqué que celui obtenu avec les fibrates (15 à 20%).


Effets sur la prévention cardio-vasculaire :


L’ensemble des études cliniques réalisées montre que pour la population sélectionnée dans ces essais, les statines sont efficaces pour réduire la survenue d’événements coronariens, aussi bien en prévention secondaire que primaire. La diminution du risque de complications coronariens est liée à la dose de statines (les fortes doses sont plus efficaces pour réduire le risque cardiovasculaire) et probablement en raison de la baisse plus importante du LDL-cholestérol (cette hypothèse est confortée par les résultats de l'étude IMPROVE-IT avec l'ezetimibe, qui suggèrent que la baisse du LDL-cholestérol en dessous de la cible de 0,7 g/L permet de diminuer significativement le risque cardiovasculaire et que cet effet est indépendant du mécanisme d’action des hypolipémiants).
Globalement, l’efficacité des statines apparaît dépendre plus du niveau de risque cardiovasculaire que de l’importance des perturbations lipidiques. Des études cliniques (tableau 3) ont établi qu’il est important de faire baisser le LDL cholestérol même pour des hypercholestérolémies modérées. L’étude HPS a été plus loin puisqu’elle a montré qu’en cas de risque cardiovasculaire élevé, une statine peut avoir une efficacité de prévention même pour des taux jugés normaux de cholestérol et de HDL cholestérol.
En revanche, concernant la prévention des accidents vasculaires cérébraux, le bénéfice de l’utilisation des statines n’est pas clairement corrélé à leur activité sur la baisse du cholestérol.

Tableau 3. Caractéristiques générales et principaux essais de prévention utilisant les statines. (Review, Arch Intern Med 2005 en accès libre)

Objectif
Thérapeutique

Etude

Traitement

Evènements (réduction de risque %)

 

Coronariens

Accident
Vasculaire
Cérébral

Mortalité totale

Prévention primaire

WOSCOPS

Pravastatine
40 mg/j

-31

ns

-22

Prévention primaire

AFCAPS

Lovastatine 40mg/j

-37

?

NS

Prévention primaire chez les hypertendus

ASCOT-LLA

Atorvastatine
10 mg/j

-36

-27

NS

Prévention primaire et secondaire chez des patients à haut risque

HPS

Simvastatine
40 mg/j

-27

-25

-13

Prévention primaire et secondaire chez des patients de plus de 70 ans

PROSPER

Pravastatine
40mg/j

-15

NS

NS

Prévention secondaire

4S

Simvastatine 20/10 mg/j

-34

-30

-30

Prévention secondaire

LIPID

Pravastatine 40mg/j

-29

-19

-22

Prévention secondaire

CARE

Pravastatine 40mg/j

-24

-31

-9

Effets indésirables musculaires :

Les atteintes musculaires provoquées par les statines sont dose-dépendantes et plus fréquentes en cas d’interaction médicamenteuse augmentant leur concentration. La physiopathologie est mal connue mais pourrait impliquer une toxicité mitochondriale due à la déplétion en mévalonate, précurseur du co-enzymeQ, cofacteur de la chaine respiratoire, une altération de la fluidité membranaire liée à la déplétion en cholestérol ou une apoptose des cellules musculaires. Des anomalies génétiques du métabolisme musculaire pourraient être un facteur favorisant.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les propriétés pharmacocinétiques des statines sont variables d’une molécule à l’autre (tableau 4). On peut toutefois retenir que :

  • La biodisponibilité de certaines statines (pravastatine, fluvastatine et atorvastatine) peut être modifiée par la prise alimentaire sans répercussion évidente sur la baisse des taux de LDL-cholestérol
  • Les statines métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (atorvastatine et simvastatine) sont les plus impliquées dans des interactions médicamenteuses, en particulier avec les inhibiteurs de ce cytochrome (voir chapitre source de variabilité de la réponse)
  • La fluvastatine et la rosuvastatine, principalement métabolisées par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) et la pravastatine non métabolisée au niveau hépatique présentent un moindre risque d’interactions médicamenteuses
  • Les statines étant principalement éliminées par sécrétion biliaire, l’insuffisance hépatique augmente considérablement les concentrations plasmatiques des statines
  • En revanche, pour cette même raison, les statines ne nécessitent pas d’ajustement de posologie en cas d’insuffisance rénale chronique modérée. En cas d’insuffisance rénale sévère, il faudra toutefois préférer l’utilisation de l’atorvastatine et la fluvastatine dont l’élimination est quasiment exclusivement hépatique.

Tableau 4. Récapitulatif des données pharmacocinétiques concernant les 5 statines commercialisées en France. (Source : Igel M et al. J Clin Pharmacol, 2002 ; Bellosta L et al. Circulation 2004)

Caractéristiques PK

Atorvastatine

Fluvastatine

Pravastatine

Rosuvastatine

Simvastatine

Absorption

Prodrogue

non

non

non

non

oui

Fraction absorbée (%)

30

98

35

20

60-85

Tmax (h)

2-4

0,5-1,5

1-1,5

3-5

1,3-2,4

Biodisponibilité (%)

12

10-35

17

75

<5

Distribution

Liaison aux protéines (%)

≥98

≥99

50

90

95

Lipophilie

lipophile

lipophile

Hydrophile

Hydrophile

lipophile

Métabolisme

CYP3A4

CYP2C9

absence

CYP2C9

CYP3A4

Elimination

Demi-vie (h)

11-30

0,5-2,3

1-3

20

2-3

% urine

2

5

30

10

13

% fèces

70

90

70

90

60

               

Source de la variabilité de la réponse

La simvastatine et l’atorvastatine, métabolisées par le CYP3A4 sont les molécules pour lesquelles le risque d’interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs du CYP3A4 est le plus élevé. La fluvastatine et la rosuvastatine métabolisées par le CYP2C9 présentent un potentiel d’interactions médicamenteuses bien inférieur. Le premier passage hépatique de la pravastatine ne fait pas intervenir de CYP, son potentiel d’interactions médicamenteuses est plus faible (tableau 5).

Tableau 5. Interactions médicamenteuses avec les statines. Les résultats sont exprimés en ratio d’aire sous la courbe des concentrations (AUC) de statines en présence d’inhibiteur / AUC en l’absence d’inhibiteur (d’après « Interactions médicamenteuses et hypolipémiants. » Becquemont L. Thérapie 2003)

 

Atorvastatine

Fluvastatine

Pravastatine

Rosuvastatine

Simvastatine

Itraconazole

3

1

NS

1.3

19

Erythromycine

1.3

 

 

1

6.2

Diltiazem

 

 

1

 

5

Vérapamil

 

 

 

 

4.6

Amiodarone

 

 

 

 

?

Ciclosporine

6

1.9

1

 

3

Ritonavir

1.8

 

0.5

 

30

Jus de pamplemouse

2.5

 

1

 

16

Sont contre-indiqués

 

 

 

Ciclosporine

Itraconazole
Kétoconazole
Posaconazole
Voriconazole
Erythromycine
Clarithromycine
Télithromycine
Inhibiteurs de protéases du VIH (tels que nelfinavir)
Bocéprévir
Télaprévir
Néfazodone
Ciclosporine
Danazol
Gemfibrozil

Comme avec les fibrates, l’association de certaines statines génère des interactions avec les anticoagulants oraux avec risque d’augmentation de leur effet anticoagulant et donc du risque hémorragique.
A coté des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques, au cours desquelles les concentrations en statines sont augmentées, il est indispensable de signaler les interactions pharmacodynamiques (association de 2 molécules possédant le même profil de toxicité). L’association de 2 agents hypolipémiants myotoxiques (statine-fibrate), pourtant déconseillée, potentialise le risque de survenue d’évènement indésirable d’origine musculaire (ainsi qu’hépatique).
La survenue de myopathie est principalement favorisée par des posologies élevées, des interactions médicamenteuses, mais également des pathologies associées. L’hypothyroïdie dont le tableau clinique comprend des myopathies favorise incontestablement l’élévation des CPK chez les patients traités par statines. Il en est de même pour l’insuffisance rénale, l’alcoolisme, des infections virales et des déficits enzymatiques congénitaux affectant le muscle.

Situations à risque ou déconseillées

Les statines sont contre-indiquées dans les situations suivantes :

  • Hypersensibilité à l’un des constituants
  • Affection hépatique évolutive et ou élévation prolongée des transaminases
  • Myopathie
  • Femme enceinte ou qui allaite

Précautions d’emploi

L’instauration d’un traitement par statine doit se faire après confirmation de la dyslipidémie malgré un régime et une hygiène de vie adaptés. Une statine est alors prescrite associée à des mesures d’accompagnement tels qu’une activité physique et un régime alimentaire adapté.
Dans des situations particulières (insuffisance rénale, antécédents de maladies musculaires génétiques, antécédents personnels de toxicité musculaire lors d’un traitement par statine ou fibrate, abus d’alcool, hypothyroidie, patients agés >70 ans), les CPK doivent être mesurées avant de débuter un traitement et le rapport bénéfice/risque doit être bien évalué.
Il est recommandé de demander aux patients de signaler toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire.
Un bilan biologique hépatique doit être réalisé avant le début du traitement.
La prise du traitement doit préférentiellement avoir lieu le soir.
Le risque d’interactions médicamenteuses est à prendre en compte (cf chapitre variabilité de la réponse).
La prescription de statines avec des anticoagulants oraux nécessite des contrôles plus fréquents de l’INR, du fait de l’augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Effets indésirables

Effets musculaires :
Ils se caractérisent par des troubles musculaires, se traduisant par des myalgies, une fatigue musculaire ou des crampes. Ces effets concernent 7 à 25% des patients selon les études. Des myalgies plus graves et une faiblesse musculaire avec une augmentation des CPK sériques ont été rapportées. Rarement, une rhabdomyolyse sévère et une myoglobinurie conduisant à une insuffisance rénale se sont produites. Ces effets ont entraîné le retrait du marché de la cérivastatine suite à la survenue d’une cinquantaine de décès.


Effets hépatiques :
Des élévations modérées des transaminases, à l’instauration du traitement, et le plus souvent transitoires ont été observées, mais la survenue d’une hépatite symptomatique demeure rare. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la normale doit conduire à l’arrêt du traitement.


Atteintes nerveuses périphériques :
Des cas isolés de polyneuropathies (sensitives, sensitivo-motrices) et d’arthralgies ont été rapportés. En principe, les symptômes s’améliorent à l’arrêt du traitement.


Effets gastro-intestinaux :
De rares effets bénins et transitoires peuvent survenir à type de constipation et nausées.

Surveillance des effets

  • Un bilan biologique hépatique doit être réalisé avant le début du traitement, puis 12 semaines après son instauration ou avant une augmentation de la dose, ainsi qu’en cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique. En cas d’élévation des transaminases, une surveillance s’impose jusqu'à résolution de l’anomalie. En cas d’augmentation persistante au delà de 3 fois la limite supérieure à la normale, il est nécessaire d’interrompre le traitement.
  • Le contrôle de l’effet du médicament doit être réalisé par la réalisation de bilans lipidiques réguliers.
  • Si des symptômes musculaires apparaissent alors qu’un patient est sous traitement par statines, un dosage de CPK doit être effectué ; si le taux de CPK est significativement élevé (>5 fois la limite supérieure à la normale), le traitement doit être interrompu. En principe, les signes musculaires disparaissent totalement après l’arrêt définitif d’un traitement par statine.

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  • 31 mai 2017

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