SERM - modulateurs récepteurs oestrogènes

Résumé de la fiche

Antérieurement connus sous le nom d’« anti-œstrogènes » pour leur activité antagoniste des récepteurs aux œstrogènes du tissu mammaire, les SERM ou Specific Estrogen-Receptor Modulators sont des molécules de synthèse non stéroïdiennes capables de se fixer de façon sélective aux récepteurs aux œstrogènes (ERα, ERβ), d’en moduler la réponse et d’exercer un effet agoniste ou antagoniste en fonction du tissu considéré. De façon générale, les SERM présentent une activité agoniste au niveau de l’os, une activité antagoniste au niveau du sein et une activité qui varie en fonction de la molécule au niveau de l’utérus. Les SERM exercent leur activité en modulant la transcription des gènes cibles sensibles aux œstrogènes par deux mécanismes distincts (Figure 1) : soit par une fixation directe au promoteur ERE (Estrogen Responsive Element) du gène cible après activation et dimérisation des récepteurs aux œstrogènes (voie classique) soit par une fixation indirecte au promoteur AP-1 (Activating Protein 1) du gène cible via l’hétérodimère de proto-oncogènes Fos/Jun (voie non classique). Les molécules actuellement utilisées en thérapeutique sont le clomifène, le tamoxifène, le torémifène et le raloxifène (Figure 2), respectivement utilisées comme inducteur d’ovulation, en cancérologie pour une prévention ou une castration estrogénique chimique des cancers du sein estrogéno-dépendants et à la ménopause dans le traitement préventif de l'ostéoporose.

Item(s) ECN

124 : Ostéopathies fragilisantes
291 : Traitement des cancers : chirurgie, radiothérapie, traitements médicaux des cancers (chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie)Traitement des cancers : chirurgie, radiothérapie, traitements médicaux des cancers (chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie)

Médicaments existants

DCI

Spécialités

Forme

Posologie

Clomifène

CLOMID

PERGOTIME

Comprimé 50 mg

1 à 2 cp/j en 1 prise de J2 à J5 ou de J5 à J10 du cycle

Tamoxifène

NOLVADEX

TAMOXIFENE Arrow

TAMOXIFENE Biogaran

TAMOXIFENE EG

TAMOXIFENE G Gam

TAMOXIFENE Mylan

TAMOXIFENE RPG

TAMOXIFENE Ratiopharm

TAMOXIFENE Sandoz

TAMOXIFENE Teva

TAMOXIFENE Zydus

Comprimé 10 mg

Comprimé 20 mg

1 à 2 cpr/j, jusqu’à 5 ans en prévention de la rechute du cancer du sein

Torémifène

FARESTON

Comprimé 60 mg

1 cp/j

Raloxifène

EVISTA

OPTRUMA

RALOXIFENE Teva

Comprimé 60 mg

1 cp/j

Activités des SERM selon le tissu cible

 

Clomifène

Tamoxifène

Torémifène

Raloxifène

Tissu Osseux

+

+

+

+

Utérus

+

+

+

-

Sein

-

-

-

-

+ : Agoniste

- : Antagoniste

Mécanismes d’action des différentes molécules

  • Le clomifène est un agoniste partiel faible, utilisé uniquement comme agent inducteur de l'ovulation en prise pendant 5 jours quelques jours après le début du cycle et 1 cycle/2. Son emploi est limité aux stérilités par anovulation ou dysovulation, au cycle à phase lutéale trop courte, ou dans le cas du syndrôme des ovaires polykystiques après mise au repos de 2 mois. On l'utilise aussi en épreuve fonctionnelle exploratoire en cas d'aménorrhées d'origine haute hypothalamo-hypophysaire.
  • Le tamoxifène est un agoniste partiel de faible affinité (10 fois plus faible que l'estradiol). Après activation enzymatique par le cytochrome P450, le tamoxifène génère des métabolites actifs tels que le 4-hydroxytamoxifène et l’endoxifène, molécules 100 fois plus affines que le tamoxifène pou les récepteurs aux œstrogènes. Ces métabolites sont capables d’agir même en présence d'estrogènes naturels et ciblent essentiellement le tissu mammaire et l'endomètre.
  • Le torémifène est utilisé dans le traitement hormonal de première intention du cancer métastatique du sein hormono-sensible de la femme ménopausée. Le torémifène et le tamoxifène ont des profils d’efficacité similaires en terme de réponse, de délai de progression et de survie.
  • Le raloxifène active le gène codant pour le TGFβ3 (Transforming Growth Factor β3), gène impliqué dans l’augmentation de l’apoptose des ostéoclastes et leur différenciation. Le raloxifène diminue également la production des interleukines responsables du recrutement des ostéoclastes.

Effets utiles en clinique

  • Le clomifène est indiqué :
    Dans le traitement de la stérilité par anovulation et dysovulation normoprolactinémiques d'origine haute fonctionnelle: stérilité par anovulation fonctionnelle ou par dysovulation fonctionnelle : "corps jaune inadéquat", phase lutéale courte, syndrome des ovaires polykystiques.
    Pour un test à visée à la fois diagnostique et thérapeutique dans certaines aménorrhées d'origine hypothalamo-hypophysaire et dans les aménorrhées durables consécutives à la contraception orale (après avoir vérifié que le taux de prolactine plasmatique est normal).
    Pour l'induction de l'ovulation dans le cadre de l'assistance médicale à la procréation (insémination intra-utérine, FIV).
  • Le tamoxifène est indiqué pour le traitement du carcinome mammaire : soit en traitement adjuvant (traitement préventif des récidives), soit des formes évoluées avec progression locale et/ou métastatique. L'efficacité de cette thérapeutique est plus importante chez les femmes dont la tumeur contient des récepteurs à l'estradiol et/ou à la progestérone.
  • Le torémifène est indiqué dans le traitement hormonal de première intention du cancer métastatique du sein hormono-sensible de la femme ménopausée. L'administration de ce médicament n'est pas recommandée chez les patientes dont les tumeurs n'ont pas de récepteurs aux estrogènes.
  • Le raloxifène est indiqué dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Une réduction significative de l'incidence des fractures vertébrales, mais non de la hanche, a été démontrée.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

  • Le clomifène est utilisé comme inducteur de l'ovulation. Il a une action d'inhibition compétitive du rétrocontrôle des estrogènes au niveau hypothalamique qui entraîne une élévation de FSH responsable de la maturation folliculaire. La maturation folliculaire s'accompagne elle-même d'une montée de la sécrétion d'œstradiol qui favorise la survenue d'un pic de LH qui déclenche l'ovulation et la formation d'un corps jaune sécrétant. Le clomifène permet d'obtenir l'ovulation dans plus de 70% des cas.
  • Le tamoxifène est un anti-estrogène par inhibition compétitive de la liaison de l'œstradiol avec ses récepteurs. Par ailleurs, le tamoxifène possède un effet estrogénique sur plusieurs tissus tels l'endomètre et l'os (diminution de la perte osseuse post-ménopausique) et sur les lipides sanguins (diminution du LDL cholestérol). Chez les patientes dont la tumeur présente des récepteurs aux estrogènes positifs ou si ceux-ci sont inconnus, un traitement par le tamoxifène a montré une réduction significative des récidives de la maladie et une amélioration de la survie à 10 ans. L'effet est significativement supérieur pour un traitement de 5 ans par rapport à des traitements de 1 ou 2 ans. Cette efficacité paraît indépendante de l'âge, du statut ménopausique, de la dose de tamoxifène et d'une éventuelle chimiothérapie additionnelle.
  • Le torémifène se lie spécifiquement aux récepteurs aux estrogènes, en compétition avec l'œstradiol et inhibe la synthèse du DNA et la réplication cellulaire induites par les estrogènes. L'action anti-tumorale du torémifène dans le cancer du sein est essentiellement liée à son effet antiestrogénique, bien que d'autres mécanismes d'action (expression des oncogènes, sécrétion de facteurs de croissance, induction d'apoptose et influence sur la cinétique du cycle cellulaire) peuvent également être impliqués dans l'activité anti-tumorale du produit.
  • Le raloxifène agit comme un agoniste sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l'hypothalamus ou l'utérus ou le sein. Il inhibe la résorption osseuse excessive par manque d'estrogènes. Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, il réduit l'incidence des fractures vertébrales d'environ 40%, préserve la masse osseuse et augmente la Densité Minérale Osseuse (DMO) principalement par une réduction de la résorption osseuse.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Molécules

absorption

distribution

métabolisme

élimination

Clomifène

bonne absorption orale

 

cycle entéro-hépatique qui prolonge la demi-vie plasmatique supérieure à 24 heures.

élimination fécale

Tamoxifène

 

-très fortement lié aux protéines plasmatiques

-demi-vie = 7 jours

-4-hydroxy-tamoxifène =métabolite très actif, à l'activité anti-estrogène puissante: (affinité pour les récepteurs de l'œstradiol 100 fois supérieure à celle de la molécule-mère)

- cycle entéro-hépatique

élimination fécale

Torémifène

bonne absorption orale

-très fortement lié aux protéines plasmatiques

N-déméthyl-torémifène a une demi-vie de 11 jours (4 à 20 jours) et  une activité antiestrogénique similaire à celle du torémifène, mais une activité anti-tumorale plus faible

élimination fécale

Raloxifène

bien absorbé à 60% mais fort effet de premier passage hépatique biodisponibilité absolue de 2%

- très fortement lié aux protéines plasmatiques

-cycle entero- hépatique

élimination fécale

Source de la variabilité de la réponse

  • Le raloxifène n'est efficace dans ses indications que si des récepteurs œstrogèniques sont présents dans le tissu cible ou les tumeurs, ce qui nécessite parfois un typage biopsique.
  • Le clomifène nécessite parfois une double dose de 2 cp, soit 100 mg/jour en cas de non réponse pendant au moins 6 cycles traités donc un an puisque le clomifène s'administre en général un cycle sur deux.
  • Le tamoxifène ne nécessite qu'une adaptation de dose en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Situations à risque ou déconseillées

Molécules

Contre-indications absolues

Clomifène

Affection maligne

Hémorragie génitale

Atteinte hépatique

Insuffisance hépatique

Troubles de la vision

Grossesse

Hypersensibilité

Porphyrie hépatique

Tamoxifène

Grossesse

Hypersensibilité

Porphyrie hépatique

Torémifène

Hyperplasie endomètre

Insuffisance hépatique

Hypersensibilité

Arythmie cardiaque

Troubles hydro-électrolytiques

Hypokaliémie

Bradycardie

Insuffisance cardiaque gauche

Dysfonctionnement ventriculaire

Autres traitements

Adultes < 18 ans

Enfants

Nourrissons

Nouveau-nés

Raloxifène

Hypersensibilité

Femme en âge de procréer

Maladie thromboembolique

Thrombose

Embolie pulmonaire

Thrombose rétinienne

Insuffisance hépatique

Cholestase

Insuffisance rénale chronique

Hémorragie génitale

Cancer de l’endomètre

Précautions d’emploi

Molécules

Précautions d’emploi

Clomifène

-Patients obèses

-Intolérance au lactose

-Intolérance au saccharose

-Hypertrophie ovarienne

-Syndrome ovarien polykystique

-Trouble de la vision

-Cataracte

-Risque de grossesse multiple

Tamoxifène

Femmes ménopausées :

-Patientes à risque d’accident thromboembolique veineux

-Patientes présentant une hypertriglycéridémie

-Anomalie endométriale préexistante

-Tout saignement vaginal anormal

-Sruveillance de la fonction hépatique (si traitement > 2ans)

Femmes non ménopausées :

-Risque de maintien de la fertilité et risque de grossesse théoriquement contre-indiquée en cas de cancer mammaire

-Risque de survenue de kystes fonctionnels de l'ovaire, de ménométrorragies

-Risque d'apparition d'un cancer de l'endomètre et d'un sarcome utérin

-Intolérance au lactose

Torémifène

-Hypertension artérielle

-Diabète

-Obésité

-Traitement hormonal substitutif antérieur

-Insuffisance cardiaque

-Angor

-Pathologie coronarienne

-Insuffisance coronarienne

-Métastase

-Altération de l’état général

-Cardiopathie ischémique

-Infarctus du myocarde

-Sujet âgé

Raloxifène

-Patientes à risque d’accident thromboembolique veineux

-Tout saignement d'origine génitale survenant en cours de traitement par raloxifène (atrophie endométriale, polypes de l’endomètre de nature bénigne)

-Insuffisance hépatique

-Antécédents d’hypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/L)

-Insuffisance rénale modérée et légère

-Intolérance au lactose

-Allaitement

-Association aux œstrogènes

Effets indésirables

Molécule

Principaux Effets indésirables

Clomifène

Bouffées de chaleur

Grossesse multiple

-nsuffisance de la glaire cervicale

Troubles visuels

Tamoxifène

Bouffées de chaleur

Augmentation de fréquence des anomalies endométriales

Augmentation de fréquence des sarcomes utérins

Augmentation du risque d’accidents thromboemboliques veineux

Troubles visuels

Torémifène

Bouffées de chaleur

Augmentation de fréquence des anomalies endométriales

Augmentation de fréquence des sarcomes utérins

Augmentation du risque d’accidents thromboemboliques veineux

Troubles visuels

Raloxifène

Bouffées de chaleur

Accidents thromboemboliques veineux

Crampes

Surveillance des effets

  • Clomifène :

-Suivi clinique : signes fonctionnels, ménotherme.

-Suivi biologique : Dosage de la progestérone plasmatique (à réaliser entre le 20ème et le 26ème jour du cycle).

-Si douleurs pelviennes, augmentation de poids, sensation de gonflement généralisé : Recherche d’une augmentation de volume des ovaires par échographie.

  • Tamoxifène :

-Avant le début du traitement : Détermination des taux de récepteurs de l’œstradiol et/ou de la progestérone dans la tumeur ou dans ses métastases.

-Examen gynécologique complet (au moins 1x/an) : Recherche d’une anomalie endométriale préexistante + Surveillance de tout saignement vaginal anormal.

-Si traitement > 2 ans : Surveillance de la fonction hépatique.

-Surveillance attentive des patientes à risque d’accidents thrombo-emboliques.

-Surveillance attentive des patientes présentant une hypertriglycéridémie.

  • Torémifène :

-Examen gynécologique complet (au moins 1x/an) : Recherche d’une anomalie endométriale préexistante.

-Si terrain pro-arythmogène : Surveillance de l’intervalle QT.

  • Raloxifène :

-Si insuffisance hépatique : Bilirubine sérique totale, Gamma-glutamyl transférases, Phosphatases alcalines, ALAT, ASAT.

-Si antécédents d’hypertriglycéridémie (>5,6 mM) induite par des oestrogènes : Taux de triglycérides.

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  • 31 mai 2017

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