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pharmaco-medicale

Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

Rispéridone/Palipéridone

Résumé de la fiche

La rispéridone est un antipsychotique de seconde génération. Elle agit comme un antagoniste à haute affinité des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et dopaminergiques D2. Elle est disponible sous forme orale ou injectable à libération prolongée (intramusculaire (IM) toutes les 2 semaines).

La palipéridone ou 9-hydroxy-rispéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Elle est disponible en France sous sa forme injectable à libération prolongée : le palmitate de palipéridone (IM mensuelles ou trimestrielles). Il est à noter que la palipéridone existe sous forme orale dans d’autres pays (exemples : Belgique ; Canada).

La rispéridone comme la palipéridone sont indiquées, en France, dans le traitement de la schizophrénie de l’adulte. Comme pour les autres antipsychotiques, les formes injectables à libération prolongée sont indiquées chez les patients stabilisés ou ayant préalablement répondu sous une forme per os.

La rispéridone, à la différence de la palipéridone, est également indiquée, en France, dans : le traitement des accès maniaques des troubles bipolaires de l’adulte (mais n’est pas indiqué dans la prévention des récurrences et des rechutes du trouble bipolaire) ; le traitement de courte durée de l'agressivité des enfants avec des troubles graves du comportement et des patients atteints de démence d’Alzheimer.

Les principales caractéristiques pharmacocinétiques sont : bonne biodisponibilité pour la forme orale de la rispéridone et la forme IM de la palipéridone, importante liaison aux protéines plasmatiques, métabolisme hépatique pour la rispéridone via le CYP2D6 avec formation de palipéridone. La palipéridone est, elle, majoritairement éliminée sous forme inchangée dans les urines.

La rispéridone est fréquemment à l’origine d’effets extrapyramidaux (surtout à posologie élevée), anticholinergiques et métaboliques (prise de poids et hyperprolactinémie). D’après l’expérience en clinique, la palipéridone entraînerait moins de syndromes extra-pyramidaux mais autant de troubles métaboliques.

L'utilisation concomitante de la rispéridone orale avec la palipéridone IM n'est pas recommandée car l'association des deux peut entraîner une augmentation de la fraction antipsychotique active.

Item(s) ECN

63 : Troubles schizophréniques de l’adolescent et de l’adulte
74 : Prescription et surveillance des psychotropes
108 : Confusion, démences
330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant, hors anti-infectieux. Connaître le bon usage des principales classes thérapeutiques
351 : Agitation et délire aigu

Médicaments existants

La rispéridone (AMM en France : 1995) est désormais dans le domaine public. Elle est disponible sous trois formes :

  • Comprimés
  • Solution buvable
  • Injectable à libération prolongée pour une administration par voie IM (injection toutes les 2 semaines).

La palipéridone, plus récente, est disponible en France seulement sous une forme injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone par voie IM. Elle est commercialisée sous le nom de Xeplion® (injection mensuelle ; AMM en France : 2011) et de Trevicta® (Injection trimestrielle ; AMM en France : 2016). Il est à noter que dans d’autres pays (exemples : Belgique ; Canada), la palipéridone existe sous forme de comprimés pour une prise orale (Invega®).

+ Passage d’une forme orale à une forme injectable

De manière générale, l’initiation d’une forme injectable se fait après s’être assuré de l’efficacité et de la tolérance de la forme per os.

- Passage de la rispéridone orale à la rispéridone injectable à libération prolongée : Après la 1ère  injection du traitement à libération prolongé, le traitement oral doit être poursuivi pendant 3 semaines puis être arrêté. Les injections de la forme injectable à libération prolongé ont lieu toutes les 2 semaines à partir de la 1er injection. Les posologies varient de 25 à 50 mg toutes les 2 semaines.

- Passage de la rispéridone orale au palmitate de palipéridone injectable (forme MENSUELLE) : La 1ere injection de palmitate de palipéridone doit être à 150 mg quelque soit la posologie de rispéridone orale. Une semaine plus tard, une 2ème injection à 100 mg doit être réalisé. Les injections deviennent mensuelles à partir de la 2ème injection. Les posologies varient de 25 mg par injection à 150 mg. Le traitement oral peut être arrêté dès la 1ère injection.

+ Passage d’une forme injectable à une autre

- Passage de la rispéridone injectable à libération prolongée au palmitate de palipéridone injectable (forme MENSUELLE) : La 1ère injection de la palipéridone injectable doit être réalisé à la place de la rispéridone injectable (soit 2 semaines après la dernière injection de rispéridone). Il n’est pas nécessaire de réaliser les 2 premières injections du schéma précèdent (oral vers injectable). Les injections se poursuivent ensuite au rythme mensuel. Les posologies varient ensuite entre 25 mg et 150 mg.

- Passage de la forme MENSUELLE à la forme TRIMESTRIELLE du palmitate de palipéridone injectable : La 1ère injection de la forme trimestrielle de palipéridone injectable doit être réalisé à la place de la forme mensuelle (soit un mois après la dernière injection de la forme mensuelle de palmitate de palipéridone). Les injections se poursuivent ensuite au rythme trimestriel. Les posologies trimestrielles varient ensuite de 175 mg à 525 mg.

Effets utiles en clinique

En France, les indications de la rispéridone per os (comprimés et solution buvable) sont multiples :

  • Traitement de la schizophrénie chez l’adulte
  • Traitement des épisodes maniaques dans le cadre d’un trouble bipolaire chez l’adulte. Il est à noter que la rispéridone n’est pas indiqué pour le traitement de maintien du trouble bipolaire (prévention des rechutes et des récurrences).
  • Traitement de courte durée de l’agressivité des patients atteints de démence d’Alzheimer modérée à sévère (le traitement ne doit pas excéder 6 semaines)
  • Prise en charge symptomatique du trouble des conduites chez l’enfant de 5 à 18 ans

La forme injectable à libération prolongé de la risperidone (RisperdalConsta L.P. ®) a une indication unique en France qui est le traitement d'entretien de la schizophrénie chez les patients actuellement stabilisés par des antipsychotiques oraux (injection toutes les 2 semaines).

Le palmitate de palipéridone Xeplion® (injection mensuelle) est indiquée dans le traitement d’entretien de la schizophrénie chez les patients adultes stabilisés par la palipéridone ou la rispéridone. Chez certains patients souffrant de schizophrénie qui auraient déjà précédemment répondu à la palipéridone ou à la rispéridone orale, le palmitate de palipéridone (injection mensuelle) peut être utilisé sans stabilisation préalable par un traitement oral si et seulement si les symptômes psychotiques sont légers à modérés et si un traitement injectable à action prolongée est nécessaire.


Le palmitate de palipéridone Trevicta® (injection trimestrielle) est indiquée dans le traitement d’entretien de la schizophrénie chez les patients adultes cliniquement stables sous injection intra-musculaire mensuelle de palmitate de palipéridone.

Pour information (devant son absence en France), la palipéridone en prise orale sous forme de comprimés est indiqué dans le traitement de la schizophrénie à partir de 15 ans et dans le traitement du trouble schizo-affectif chez l’adulte (AMM européenne).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La rispéridone est principalement un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et dopaminergiques D2. La palipéridone, aussi appelée 9-hydroxy-risperidone, est le métabolite actif de la rispéridone (après métabolisme par le CYP2D6) et a un profil de liaison aux récepteurs comparable.

L'action antagoniste sur les récepteurs D2 de la risperidone/paliperidone agit sur les symptômes positifs de la schizophrénie (idées délirantes et/ou hallucinations). L'action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2A réduit l'incidence des symptômes extrapyramidaux et de de façon plus mitigée l'hyperprolactinémie. Cette action permettrait également une amélioration des symptômes cognitifs. L’effet sur les symptômes affectifs seraient médié tant par les effets sérotoninergique que dopaminergique.

La rispéridone/palipéridone possède également des propriétés antagonistes sur les récepteurs adrénergiques α1 et à moindre degré α2 ainsi que sur les récepteurs histaminergiques H1, expliquant certains effets indésirables tels que l’hypotension orthostatique et la sédation. Ces deux molécules n’ont en revanche – à la différence de la plupart des autres antipsychotiques – pas d’affinité pour les récepteurs muscariniques et donc dépourvues d’effets indésirables atropiniques.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La biodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70 % et la Cmax est atteinte en 1 à 2 heures. L'absorption n'est pas modifiée par la nourriture et en conséquence la rispéridone peut être prise avec ou en dehors des repas. Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 90 %. La rispéridone est métabolisée en palipéridone (9-hydroxy-rispéridone) par le CYP2D6, dont l'activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone (la rispéridone est dans une moindre mesure aussi métabolisé par le CYP3A4, produisant des métabolites qui ne sont pas réputés actifs). Après administration orale, la rispéridone est éliminée avec une demi-vie d'environ 3 heures.

Le palmitate de palipéridone est une prodrogue de la palipéridone. Suite à l’injection intra-musculaire, le palmitate de palipéridone se dissout lentement (faible solubilité dans l’eau) pour être ensuite hydrolysé en palipéridone et absorbé dans la circulation sanguine. Après une unique injection intramusculaire, le Tmax médian est de 13 jours. La biodisponibilité absolue du palmitate de palipéridone après l'administration IM est de 100 %. La liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone est de 74-77 %. La palipéridone est, elle, faiblement métabolisée et est majoritairement éliminée sous forme inchangée dans les urines. La palipéridone a une demi-vie d'élimination d’environ 23-24 heures. Néanmoins, la demi-vie apparente de la palipéridone est de 25-49 jours avec la forme injectable mensuelle et est de 84 à 139 jours avec la forme injectable trimestrielle (selon la dose et le muscle injecté). Pour information, la biodisponibilité de la palipéridone en comprimés est de 28% avec une Cmax atteinte en 24h.

L'ensemble rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone constitue la fraction antipsychotique active. L’activité du CYP2D6 est influencée par des polymorphismes génétiques.  Les métaboliseurs rapides ont généralement une concentration plasmatique en rispéridone plus faible et une concentration en palipéridone plus élevé alors que les métaboliseurs lents ont une concentration plasmatique en rispéridone plus importante et une concentration en palipéridone plus faible. Cependant, la fraction antipsychotique active (après administrations uniques et réitérées) semble similaire entre les métaboliseurs lents et rapides du CYP2D6.  

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses

+ Pharmacodynamique :
- Antagonisme réciproque avec tous les agonistes dopaminergiques, directs ou indirects.
- Majoration de l'effet sédatif par la consommation d'alcool et autres dépresseurs du système nerveux central (opiacés, benzodiazépines, …).
- Majoration du risque d’hypotension orthostatique par l’association avec un médicament antihypertenseur.
- L'utilisation concomitante de la rispéridone et de palipéridone n'est pas recommandée car l'association des deux peut entraîner une augmentation de la fraction antipsychotique active (exposition additive)
- Majoration du risque d’allongement de l’intervalle QT si associée à un médicament connus pour allonger l’intervalle QT (antiarythmiques, antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, autres antipsychotiques, …).

 + Pharmacocinétique :
- La rispéridone et la palipéridone sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp).
- L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de risperidone
- L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp peuvent entrainer une augmentation considérable de la fraction antipsychotique active
- L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP2D6 augmente les concentrations plasmatiques de rispéridone, mais à un moindre degré celles de la fraction antipsychotique active
- L’administration concomitante de palipéridone et de carbamazépine entraîne une diminution de la concentration en palipéridone probablement liée à l’induction par la carbamazépine de la P-gp rénale augmentant ainsi la clairance d’élimination rénale de la palipéridone

Réponses des populations physiologiques particulières

Ni le sexe ni l’ethnie ne semble influencer les caractéristiques pharmacocinétiques de la rispéridone et de la palipéridone.

Pour la rispéridone chez le sujet âgé, une étude a montré des concentrations plasmatiques actives plus élevées, associé à une demi-vie plus longue et une clairance de la fraction antipsychotique active plus courte.

Pour la palipéridone chez le sujet âgé, les données manquent (bien qu’une analyse pharmacocinétique de population n’ait pas mis en évidence de différences pharmacocinétiques liées à l'âge) ; par prudence un ajustement posologique doit être envisagé chez la personne âgée ayant une clairance rénale diminuée.

Réponses des populations physiopathologiques

La consommation tabagique ne semble pas influencer les paramètres pharmacocinétiques de la rispéridone ou de la palipéridone.

En cas d’insuffisance rénale chez un patient traité par rispéridone, des concentrations plus élevées de la fraction antipsychotique active et une diminution de la clairance de la fraction antipsychotique active sont à craindre et pourrait justifier une adaptation posologique. Concernant la palipéridone, une diminution de clairance et une augmentation de la demi-vie d’élimination est également retrouvé justifiant des adaptations de doses. En cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère, l’usage des formes injectables à libération prolongé de palipéridone n’est pas recommandé.

Chez le sujet atteint d’insuffisance hépatique (IH), les concentrations plasmatiques totales et la clairance de la rispéridone sont inchangées mais la fraction libre moyenne augmente (+35%) ; un ajustement de posologie est donc nécessaire. Pour la palipéridone, aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une IH légère à modérée.

Situations à risque ou déconseillées

La rispéridone et la palipéridone sont contre-indiquées chez les patients présentant une hypersensibilité à ces molécules.

Précautions d’emploi

La rispéridone et la palipéridone (comme tout antagoniste dopaminergique) sont associées à l'apparition de dyskinésie tardive. Si les signes et symptômes d'une dyskinésie tardive apparaissent, l'arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.

Un allongement de l'intervalle QT a été très rarement rapporté avec la rispéridone et la palipéridone. La prudence est nécessaire lorsque la rispéridone/palipéridone (comme pour tout antipsychotique) est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, une bradycardie, ou des troubles électrolytiques.

Chez les patients atteints d’un syndrome parkinsonien, le traitement par rispéridone peut l'aggraver. De plus, chez ces patients et ceux atteints d’une démence à corps de Lewy, on observe une augmentation du risque de survenue d'un Syndrome Malin des Neuroleptiques, aussi bien avec la rispéridone qu’avec la palipéridone.

Une vigilance accrue est nécessaire dans l’usage de la rispéridone/palipéridone chez les patients présentant un syndrome métabolique, une hyperglycémie, un diabète, un surpoids/obésité, une dyslipidémie devant le risque d’aggravation de ceux-ci.

Toute hyperthermie inexpliquée doit faire interrompre le traitement en raison du risque qu’il s’agisse d’un syndrome malin des neuroleptique.

Une précaution particulière est également nécessaire en cas d’hypotension orthostatique, de leucopénie ou d’antécédent de convulsion.

Chez les patients déments, une surmortalité a été observée dans les essais contrôlés versus placebo en cas d’association furosémide – rispéridone (absente dans les groupes furosémide seul et rispéridone seule) L’association d’autres diurétiques à la rispéridone n’a pas été associée à une observation similaire. Si aucun mécanisme physiopathologique cohérent n’a été identifié, la déshydratation est un facteur de risque de mortalité et doit donc être soigneusement évitée chez les patients âgés déments.

Effets indésirables

La rispéridone et la palipéridone sont fréquemment à l’origine d’effets extrapyramidaux (surtout à posologie élevée), anticholinergiques et métaboliques, notamment prise de poids et hyperprolactinémie.

D’autres effets indésirables fréquents sont décrits, parmi lesquels : tachycardie, somnolence, insomnie, anxiété, vision trouble, trouble de l’érection et de la libido.

Des cas possibles mais rares, de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés avec la rispéridone et la palipéridone.

Surveillance des effets

La surveillance des concentrations plasmatiques de rispéridone/palipéridone n’est pas recommandé à ce jour en 1er intention dans la pratique clinique.

Compte-tenu des effets indésirables, notamment endocrino-métaboliques, la surveillance au long cours des antipsychotiques est clinique (poids, IMC, galactorrhée, etc..) et paraclinique (glycémie à jeun, bilan lipidique). La surveillance de la rispéridone/palipéridone est comparable à celle des autres antipsychotiques.

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  • 12 mai 2023