Quinolones

Résumé de la fiche

Les quinolones sont des antibiotiques bactéricides rapides, concentration-dépendants, à spectre antibactérien large et recommandés dans de nombreuses indications. Ces molécule présentent une très bonne biodisponibilité par voie orale avec une distribution très large.

Cependant, du fait de leur utilisation importante, les quinolones sont à utiliser raisonnablement afin de prévenir l'emergence de souches résistantes. Cette classe est susceptible par ailleurs d'entrainer des effets indésirables graves (tendinopathie, allongement du QT, troubles neuro-psychiques...).

Item(s) ECN

173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l'adulte et l'enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Médicaments existants

Initialement considérée comme un dérivé secondaire de synthèse de la chloroquine, la première quinolone, l'acide nalidixique, a été découverte en 1958 par Georges Lesher et indiquée à partir de 1962 dans les infections du tractus urinaire. L'avènement des fluoroquinolones par l'ajout d'un atome fluor en position 6 a par la suite permis d'augmenter l'activité antibactérienne et d'élargir le spectre. Les premières fluoroquinolones datent des années 80 et les fluoroquinolones anti-pneumococciques (FQAP) des années 90.

 Figure 1 Q

Figure 1: structure de base des quinolones

Les quinolones sont le plus souvent classées par génération.

Classification:

Quinolones de première génération: essentiellement entérobactéries

  • Acide nalidixique (NEGRAM)
  • Fluméquine (APURONE)
  • Acide pipémidique (PIPRAM)

Fluoroquinolones (2ème génération): élargissement vers SASM, pyo, intracellulaires

      Fluoroquinolones urinaires

  • Norfloxacine (NOROXINE)
  • Enoxacine (ENOXOR)
  • Loméfloxacine (LOGIFLOX)

      Fluoroquinolones systémiques

  • Ofloxacine (OFLOCET)
  • Ciprofloxacine (CIFLOX)
  • Péfloxacine (PEFLACINE)

Fluoroquinolones anti-pneumococciques (3ème et 4ème génération): élargissement vers streptocoques et anaérobies

  • Levofloxacine (TAVANIC), forme levogyre de l'ofloxacine présentant la même PK, le mêm spectre mais des CMI 2 fois plus faibles
  • Moxifloxacine (IZILOX)
  • Sparfloxacine (ZAGAM)
  • Gémifloxacine (FACTIVE)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les quinolones agissent par formation d’un complexe ternaire entre ADN et l'ADN gyrase (topoisomérases II) (gènes gyr A et gyr B ) ou les topoisomérases IV (gènes par C et par E). Ces enzymes sont directement impliquées dans les mécanismes de désenroulement et de superenroulement de l'ADN au cours de la réplication afin de faciliter l'action de l'ADN polymérase. L'activité antibactérienne Gram - passe surtout par l’inhibition des activités ADN gyrases tandis que l'activité anti-Gram+ semble passer par le blocage de la topoisomérase IV.

Figure 3 Q 

Figure 2: Mécanisme d'action des quinolones (adapté de Kohanski MA et al. Nature Reviews Microbiology, 2010)

Effets utiles en clinique

Indications

Les fluoroquinolones diffusent partout et présentent un spectre très large: indications nombreuses

Principales indications:

  • Infections urinaires
  • Infections osseuses
  • Infections intraabdominales (attention aux anaérobies)
  • Infections bronchopulmonaires et ORL (FQAP)

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les quinolones sont des antibiotiques bactéricides concentration-dépendants avec un effet post-antibiotique prolongé.

Spectre antibactérien

  • Quinolones de première génération: entérobactéries
  • Fluoroquinolones de 2ème génération: élargissement vers Gram+, pyocyanique, intracellulaire
    Systémiques: large spectre
    Urinaires: même spectre mais reservées aux infections urinaires
  • Fluoroquinolones de 3ème génération: élargissement aux streptocoques et anaérobies

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Biodisponibilité

La biodisponibilité orale des quinolones est excellente. L’absorption s’effectue au niveau du duodénum et du jéjunum.

Tableau 1 : Paramètres de biodisponibilité des fluroquinolones

Molécule Biodisponibilité t1/2 (h) Posologie IV Posologie orale
Norfloxacine 50 4-5 - 2x400 mg
Péfloxacine >90 10 2x400 mg 2x400 mg
Ciprofloxacine 60-80 3-5 2x200 mg ou 2x400 mg 2x500 mg ou 2x750 mg
Ofloxacine 85-95 5-7 2x200 mg 2x200 mg
Levofloxacine >90 6-8 1x500 mg 1x500 mg
Moxifloxacine 90 10 1x400 mg 1x400 mg

 

Distribution

Quinolones de première génération: quasi nulle, utilisation urinaire seulement

Fluoroquinolones systémiques: diffusion exceptionnelle, partout (os, poumons, tissus mous, oeil...), faible poids, faible liaison aux protéines, lipophilie.

Volume de distribution important, risque de concentrations plasmatiques trop faibles avec risque de selection de mutant résistant.

 

Elimination

L’élimination est variable selon la molécule, inchangée dans l’urine ou sous forme de métabolites dans la bile.

Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale: ofloxacine, levofloxacine, ciprofloxacine

Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique: péfloxacine, moxifloxacine (CI en cas d'IH sévère)


Paramètres PK-PD pour le suivi thérapeutique pharmacologique

Pour les cocci Gram+: AUC/CMI>50

Pour les entérobactéries: AUC/CMI>250

Source de la variabilité de la réponse

Variabilité d'origine pharmacodynamique

 

Résistance

 

Acquisition de la résistance par pallier allant d'une résistance de bas niveau à une résistance de haut niveau (cliniquement significative). Une résistance de haut niveau est associée à une accumulation de résistance.

Bas niveau de résistance:

  • résistance à l'acide nalidixique pour les entérobactéries
  • résistance à la norfloxacine pour les pneumocoques

Mécanisme par mutation chromosomique

Mutation de la cible

  • gyrA de l'ADN gyrase (Gram-) ou parC de la topoisomérase IV (Gram+), parfois gyrB ou parE
  • Résistance à l'ensemble des molécules de la classe
  • Accumulations de mutations: haut niveau de résistance

Imperméablilité de la paroie

  • Réduction de l'expression du gène codant pour les porines
  • Résistance à l'ensemble des molécule de la classe
  • Résistance de bas niveau

Surexpression d'une pompe à efflux

  • Réduction de la concentration intrabactérienne
  • Résistance de bas niveau

Mécanisme par support plasmidique

  • Protection des topoisomérases de la liaison aux fluoroquinolones (gènes et protéines qrn) = protection de l'ADN bactérien.
  • Efflux (pompe à efflux QepA)
  • Acétylation de quinolones: inactivation enzymatique (AAC(6')-Ib-cr enzyme)
  • Bas niveaux de résistance, plus rare
  • Transmissible entre bactéries et souvent associées aux résistances aux C3G

 

Interactions médicamenteuses

cf. Situations à risque ou déconseillées

 

Variabilité d'origine pharmacocinétique

 

Modifications physiologiques et pathologiques des paramètres pharmacocinétiques

cf. Situations à risque ou déconseillées

 

Interactions médicamenteuses

cf. Situations à risque ou déconseillées

Situations à risque ou déconseillées

Contre-indications

  • Antécédents d'intolérance
  • Antécédents de tendinopathies sous FQ
  • Déficit en G6PD (Risque d'hémolyse)
  • Grossesse et allaitement
  • Enfant en période de croissance (pas de CI absolue, à évaluer selon le rapport bénéfice/risque, arthropathies)
  • Association enoxacine/théophylline

Précaution d'emploi

  • Modification des paramètres pharmacocinétiques nécessitant une adaptation posologique : chez les brûlés (diminution Cmax, clairance extra-rénale, demi-vie d’élimination), insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques (péfloxacine, norfloxacine, moxifloxacine)
  • Augmentation du risque d’effets indésirables : sujet âgé

Interactions médicamenteuses

  • Cations multichargés (antiacides…) par diminution de la biodisponibilité
  • Risque augmenté de convulsions avec les AINS
  • Potentialisation de la caféine
  • Potentialisation de la théophylline
  • Potentialisation des antivitamines K (suivi du taux de prothrombine)
  • L’association à la nitrofurantoine, tetracyclines, chloramphenicol antagonise l’effet antibactérien des quinolones

Effets indésirables

  • Gastro-intestinaux: nausées, vomissements, rarement diarrhées.

  • Trouble neuro-psychique: maux de tête, vertiges. Confusions plus fréquentes chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal. Convulsions: risque augmenté en cas d'association au AINS.

  • Dermatologique: phototoxicité en relation avec la substitution en position 8 (moxifloxacine quinolone la moins photosensible), éruption erythémateuse maculopapuleuse.

  • Tendinopathie: les symptômes apparaissent de 2 à 42 jours après le début du traitement et régressent 1 à 2 mois après l’arrêt du traitement dans les 2/3 des cas. Le risque est augmenté chez le sujet âgé, insuffisant rénal, en cas d’association à des stéroïdes à long terme et avec la péfloxacine.

  • Hématologiques: hémolytique (déficit en G6PD), neutropénie, thrombocytopenie (origine autoimmune).

  • Cardiaques: Allongement de l’espace QT, torsades de pointe. Eviter les associations avec les traitements bradycardisants, hypokaliémiants. Contre-indication de la moxifloxacine en cas de risque.

  • Cristallurie

Surveillance des effets

Surveillance clinique et biologique en fonction du contexte.

Une réévaluation du traitement avec desescalade vers une molécule à spectre plus étroit est à envisager en fonction de l'antibiogramme.

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  • 31 mai 2017

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