Proguanil

Résumé de la fiche

Le proguanil est un antimalarique schizonticide d’action lente, actif sur les 4 espèces de plasmodium dont plasmodium falciparum choloroquino résistant. Il peut être utilisé en zone de résistance II de l’OMS et éventuellement en zone III (forte zone de résistance). Son mécanisme d’action relève de l’inhibition de la synthèse des folates (inhibition de la dihydrofolate réductase parasitaire). Son administration est exclusivement orale.
Son indication principale est la chimioprophylaxie, soit seul, soit préférablement en zone de résistance en association avec l’atovaquone ou la chloroquine. En prophylaxie il doit s’utiliser à :

- 2 cp/j de Paludrine® (200 mg/j) en une prise journalière unique la veille du départ en zone impaludée à 4 semaines après le retour 
- 1 cp/j de Savarine ® (200 mg de proguanil + 100 mg chloroquine) en une prise journalière unique la veille du départ à 4 semaines après le retour 
- 1 cp/j de Malarone ® (100 mg de proguanil + 250 mg atovaquine) en une prise journalière unique du jour du départ à 7 jours après le retour 

La Malarone® (proguanil 100 mg + atovaquone 250 mg) peut être utilisée pour traiter les accès palustres non compliqués à plasmodium falciparum à 4 comprimés par jours pendant 3 jours.

Le proguanil seul est très bien toléré, il engendre des effets indésirables digestifs (nausées, vomissements) d’intensité modérée de faible fréquence (1% des cas).
Son avantage par rapport aux autres antimalariques, qu’il partage avec la chloroquine, c’est qu’il peut être utilisé chez la femme enceinte et le jeune enfant. 
Il peut être administré en cas d’insuffisance hépatique et en cas d’insuffisance rénale (pour laquelle sa posologie doit être adaptée).

Item(s) ECN

166 : Paludisme
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant

Médicaments existants

- Paludrine® (200 mg/j) 
- Savarine ® (200 mg de proguanil + 100 mg chloroquine) 
- Malarone ® (100 mg de proguanil + 250 mg atovaquine)

Effets utiles en clinique

Médicament antimalarique actif sur les 4 souches de plasmodium et en particulier Plasmodium Falciparum en zone de chloroquinorésistance du groupe II et éventuellement III.
Il s’utilise essentiellement à titre préventif (chimioprophylaxie) soit seul (Paludrine®) à la posologie de 200 mg/ jour en une dose orale unique journalière de la veille du départ en zone impaludée à 4 semaines après le retour ; soit en association avec d’autres antimalariques
Savarine ® (200 mg de proguanil + 100 mg chloroquine) en une prise journalière unique la veille du départ à 4 semaines après le retour 
Malarone ® (100 mg de proguanil + 250 mg atovaquine) en une prise journalière unique du jour du départ à 7 jours après le retour 

La Malarone® (proguanil 100 mg +atovaquone 250 mg) peut être utilisée pour traiter les accès palustres non compliqués à plasmodium falciparum à 4 comprimés par jours pendant 3 jours.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Il s’agit d’un promédicament inactif qui nécessite d’être activé en cycloguanil (métabolite actif) par le CYP2C19, enzyme hépatique absent (déficit génétique) chez 3 % des occidentaux et 20% des Asiatiques. Cependant aucune étude n’a pu établir un lien entre un échec au traitement et le statut de métaboliseur lent en CYP2C19.

Des résistances de plasmodium falciparum sont bien caractérisées et dont la fréquence est en augmentation constante ; elles sont dues à des mutations de la cible du proguanil, la dihydrofolate réductase parasitaire (pas d’action sur les autres dihydrofolates).
En cas de symptomes évocateurs d’accès palustre, fiévre, frissons, myalgies, sueurs, signes digestifs, syndrome grippal sous prophylaxie à base de proguanil, il convient de consulter d’urgence un médecin et en l’absence de médecin de traiter l’épisode comme une crise d’accès palustre à plasmodium falciparum résistante au traitement. 

En raison des résistances de plasmodium falciparum, la prophylaxie par proguanil seul n’est pas recommandée. L’association à la chloroquine ou l’atovaquone doit lui être préférée.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Le proguanil est éliminé à 60% sous forme de métabolites hépatiques et 40% sous forme inchangée ; 60% de la dose administrée est éliminée dans les urines (sous forme inchangée et de métabolites).
La demi vie du proguanil et de son métabolite actif le cycloguanil sont respectivement de 15 et 12 h, autorisant une prise par jour.
 
On ne connait pas d’interactions médicamenteuses ayant une traduction clinique.

Du fait d’une élimination rénale importante, la posologie doit être adaptée au débit de filtration glomérulaire en dessous de 60 ml/min.
Pas d’adaptation de posologie en cas de cirrhose, mais la plus grande prudence est recommandée en cas d’insuffisance hépatocellulaire.

Source de la variabilité de la réponse

La résistance au proguanil est la principale source d’echec au traitement. L’association du proguanil à la chloroquine ou l’atovaquone est conseillée en prophylaxie et indispensable en traitement de l’accès palustre.

Chez les femmes allaitantes, malgré un passage dans le lait maternel, une chimioprophylaxie doit être administrée au nourisson ou le nouveau né.

Chez le jeune enfant, le proguanil peut être utilisé.

Tout syndrome grippal, fièvre, myalgies, tremblements, frissons, sueurs, nausées, vomissements, douleurs abdominales chez un patient sous chimioprophylaxie à base de proguanil en zone impaludée ou au retour d’un séjour en zone impaludée doit être considéré jusqu’à preuve du contraire comme un accès palustre à P. falciparum résistant.

En cas d’arrêt prématuré de la chimioprophylaxie (le traitement doit être poursuivi 4 semaines après le retour), le risque de développer un accès palustre ne peut être écarté.

Situations à risque ou déconseillées

En cas d’association avec la choloroquine ou l’atovaquone, il n’est pas conseillé de prescrire le proguanil en présence d’insuffisance rénale < 60 ml/min ou d’insuffisance hépatique. Ce n’est pas le proguanil qui génère des situations à risque ou déconseillées mais les médicaments avec lesquels il peut être associé.
Attention néanmoins chez le patient hémodialysé ou dont le DFG est < 10 ml/min (de rares cas de cytopénies ont été signalés)
Pas d’adaptation de posologie en cas de cirrhose, mais la plus grande prudence est recommandée en cas d’insuffisance hépatocellulaire.

Précautions d’emploi

Prudence en cas d’insuffisance rénale très sévère (DFG < 10 ml/min) ou hémodialyse et en cas d’insuffisance hépatocellulaire. Il convient de discuter avec le patient des risques auxquels il s’expose en zone impaludée du fait de son immunosuppression (hémodialyse et insuffisance hépato cellulaire).

Effets indésirables

Le proguanil pris seul est très bien toléré, il engendre des effets indésirables digestifs (nausées, vomissements) d’intensité modérée de faible fréquence (1% des cas). De rares ulcères buccaux ou des pertes de cheveux peuvent survenir (<1/5000 cas).

Surveillance des effets

Elle est clinique.
Dans le cadre d’une prophylaxie, il convient d’être attentif à tout signe pouvant évoquer la survenue d’un accès palustre (syndrome grippal, fièvre, myalgies, tremblements, frissons sueurs, nausées vomissements douleurs abdominales). Ces signes peuvent survenir dans les premières semaines suivant le retour de zone impaludée, surtout en cas d’arrêt prématuré du traitement (devant être poursuivi 4 semaines après le retour).

Dans le cadre du traitement d’un accès palustre à plasmodium falciparum, on suivra de près l’évolution des symptomes qui doivent rapidement (dans les 24 heures) s’amender. Tout trouble de la conscience devra faire évoquer un accès pernicieux devant être traité par quinine parentérale.

Il convient d’être attentif en présence de vomissements, fréquents en cas d’accès palustre, qui peuvent diminuer l’absorption intestinale.

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  • 31 mai 2017

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