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Phenytoine

Résumé de la fiche

Le phénytoïne (PT) est un des anti-épileptiques les plus anciens et il est efficace sur tous les types d'épilepsies à part les absences typiques. Toutefois, son profil pharmacocinétique (inducteur enzymatique) et ses nombreux effets indésirables limitent son utilisation en première intention dans le traitement au long cours des épilepsies.

 

Item(s) ECN

72 : Prescription et surveillance des psychotropes
103 : Épilepsie de l'enfant et de l'adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

Phénytoïne po, injectable

Fosphénytoïne, injectable

 

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les effets antiépileptiques de la phénytoïne sont plus particulièrement liées à l'alteration de la conductance des canaux sodiques voltages-dépendants, conduisant à une stabilisation des membranes neuronales. Cet effet s’exerce préférentiellement sur les cellules excitées de façon répétitive, prolongeant l’état inactif des canaux. L’activité est dite « use-dépendante », puisque plus la cellule se dépolarise, plus la phénytoïne est efficace.

Effets utiles en clinique

La phénytoïne (PHT) est indiqué dans l’épilepsie, pour contrôler les épilepsies partielles et généralisées. Elle est inefficace dans les absences typiques.

En raison de ses effets sédatifs peu marqués, la phénytoine ou sa prodrogue (Fosphénytoïne) en préparation injectable est un médicament de choix dans le traitement des états de mal épileptiques.

Malgré son efficacité, la PHT est un anti-épileptique peu maniable (cinétique non linéaire) et associée à de nombreux effets indésirables. Pour ces raisons, l'utilisation en première intention de la PHT dans le traitement au long cours des épilepsies n'est pas conseillée.

 

 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La phénytoine diminue l’automatisme cellulaire sans altérer la vitesse de conduction. Son action au niveau des canaux sodiques voltage-dépendants permet la réduction des périodes réfractaires.

Chez l’animal, la phenytoine réduit de façon très efficace l’intensité et la durée des convulsions induites électriquement. Chez l’homme, cet effet se traduit par une efficacité sur les crises toniques, mais pas sur les crises cloniques, qu’elle peut exacerber et prolonger.

 

Les effets de la phénytoïne sont liés à sa concentration plasmatique. Aux doses thérapeutiques, l’action se porte sélectivement sur les canaux sodiques, sans effet sur les récepteurs au GABA ou au glutamate. Par contre, à une posologie de 5 ou 10 fois supérieure, les effets de la phénytoïne deviennent multiples avec entre autres, une réduction de l’activité cellulaire spontanée et un renforcement de la réponse au GABA.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les concentrations plasmatiques efficaces de la phénytoïne sont généralement comprises entre 5 et 12 mg/l chez l’adulte et 10 à 20 mg/l chez l’enfant.

Absorption

L’absorption de la phénytoïne est lente mais pratiquement complète au niveau gastro-intestinal. La molécule est très insoluble au pH acide de l’estomac et a un effet irritatif qui fait qu’elle doit être prise pendant le repas ou juste après, bien que le bol alimentaire modifie le taux d’absorption. La prise de phénytoïne doit être standardisée pour chaque patient afin d’éviter les variations possibles d’absorption.

Distribution

La phénytoïne est largement distribuée dans l’organisme, elle est fortement fixée aux protéines plasmatiques (à peu près 90%). Certaines pathologies ou certaines populations de patients peuvent voir leur fixation diminuée. En fait, les variations interindividuelles sont très importantes pour la phénytoïne et justifient de mettre en place un suivi des concentrations plasmatiques pour permettre une meilleure prise en charge de l’épilepsie.

Métabolisme

La phénytoïne est fortement métabolisée au niveau du foie en métabolite inactif. Le taux de métabolisation est sujet à un polymorphisme génétique et peut également être influencé par l’éthnie du patient, l’état physiologique comme la grossesse (métabolisme augmenté) et l’âge (métabolisme diminué). L’hydroxylation de la phénytoïne est saturable et justifie une augmentation de posologie précautionneuse pour éviter de larges variations au niveau de la concentration plasmatique.

Par ailleurs, la phénytoïne subit un cycle entéro-hépatique. Elle est sensible aux inducteurs et inhibiteurs enzymatiques et inhibe également son propre métabolisme. C’est pourquoi il faut souvent plusieurs semaines avant d’obtenir une concentration plasmatique thérapeutique constante de la phénytoïne.

Elimination

L’élimination se fait par les urines sous forme principalement hydroxylée. La demi-vie d’élimination est comprise entre 10 et 24 heures mais peut aller jusqu’à 48 heures.

Source de la variabilité de la réponse

Les interactions avec la phénytoïne sont nombreuses et complexes, pour certaines la toxicité peut être augmentée sans augmentation de l’activité anti-épileptique. Les conséquences de ces intéractions sont très variables et difficiles à prévoir.

En cas d’insuffisance hépatique le déplacement de la phénytoïne de ses sites de liaisons aux protéines plasmatiques peut être à l’origine d’une augmentation de la concentration plasmatique libre.

L’association avec l’amiodarone augmente la concentration plasmatique de phénytoïne de même que l’association avec la cimétidine (utilisée à des doses > ou = à 800 mg/j), le clopidogrel, le disulfirame, le fluconazole, la fluoxétine, la fluvoxamine, le miconazole, la ticlopidine, la viloxazine, le chloramphénicol.

Par ailleurs, les interactions avec les anti-épileptiques sont complexes avec des conséquences variables.

L’association avec le millepertuis est contre-indiquée car elle diminue les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Situations à risque ou déconseillées

Certaines pathologies comme l’urémie, ou certaines populations à risque comme le sujet âgé, la femme enceinte et l’enfant, peuvent être à l’origine d’une moindre fixation protéique de la phénytoïne.

En cas d’insuffisance hépatique sévère, il peut être nécessaire d’adapter la posologie du traitement.

La phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de porphyrie.

La phénytoïne, comme la carbamazépine, induit à long terme une carence en folates, la plupart du temps asymptomatique. 

Les données au cours de la grossesse ne sont pas suffisantes pour statuer mais le risque, s’il existe, semble faible. L’arrêt du traitement pour une grossesse n’est pas légitime si le traitement est indispensable. Il conviendra alors de supplémenter en vitamine K1 (la mère, un mois avant et l’enfant à l’accouchement) pour éviter le risque hémorragique associé à l’induction du métabolisme des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants, ainsi qu’en vitamine D pour prévenir des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse.

Précautions d’emploi

Les patients à risque cardiaque doivent être traités avec précaution, en particulier lors de l’utilisation de la phenytoine en intraveineux.

La phénytoïne étant très métabolisée par le foie, elle doit être donnée avec précaution chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.

De même, en raison de l’action hyperglycémiante potentielle de la phénytoine (fortes doses surtout), elle doit être administrée avec précaution chez les diabétiques.

Les signes de toxicité cutanée ou hématologique doivent bien être décrits aux patients, afin d’arrêter le cas échéant la molécule le plus rapidement possible.

La phénytoïne peut interférer avec les tests de la fonction thyroïdienne.

Effets indésirables

Les effets les plus fréquemment rapportés sont la perte d’appétit, les étourdissements, les tremblements, la nervosité, l’insomnie, les désordres gastro-intestinaux. Ces effets disparaissent le plus souvent avec la durée du traitement et/ou en diminuant les doses.

Sont également décrits :

- une hypertrophie gingivale, très fréquente chez le jeune adulte, dans les premiers mois de traitement

- une acnée, un hirsutisme, et le épaississement des traits du visage

- des symptômes neurologiques à type de syndrome cérébelleux, vestibulaire, troubles visuels (nystagmus, diplopie), ataxie, confusion mentale, dyskinésie et exacerbation des crises d’épilepsie. Des neuropathies périphériques peuvent aussi être rapportées, rarement significatives au plan clinique, mais enregistrées en electrophysiologie

- des réactions cutanées modérées, synonymes d’hypersensibilité. Mais des réactions plus sévères, bulleuses, associées ou non à des atteintes organiques surviennent plus rarement et doivent conduire à l’arrêt du traitement.

- des désordres hématologiques, parfois fatals quand il s’agit d’agranulocytose, sont observés en raison notamment de la carence en folates lors des traitements au long cours, mais également lors de réactions d’hypersensibilité. Les réactions d’hypersensibilité, propres aux antiépileptiques arômatiques (carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, primidone et phénytoïne) doivent être évoquées devant tout symptôme à type de fièvre, rash cutané, lymphadénopathies, lymphocytose, éosinophilie, et atteinte hépatique ou autre organe.

Les symptômes surviennent préférentiellement dans les 8 premières semaines de traitement (intervalle moyen de 17 à 21 jours).

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  • 31 mai 2017