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Oxcarbazépine

Résumé de la fiche

L'oxcarbazépine (OXC), analogue de la carbamazepine est indiquée dans les épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire, en monothérapie de première intention.

Elle a des propriétés thérapeutiques semblables à la CBZ mais n'est pas inductrice enzymatique et présente donc beaucoup moins de problèmes d'intéractions médicamenteuses. Toutefois, l'efficacité des contraceptifs oraux est diminuée en association avec l'OXC.

A l'exception d'un hyponatrémie rarement symptomatique, les effets indésirables sont similaires à ceux de la CBZ mais moins prononcés et plus rares, justifiant l'absence de necessité d'un contrôle biologique hépatique et hématologique.

 

 

Item(s) ECN

72 : Prescription et surveillance des psychotropes
103 : Épilepsie de l'enfant et de l'adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

Oxcarbazépine comprimés et suspension buvable

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’activité antiépileptique de l’oxcarbazépine, molécule dérivé de la carbamazépine, repose principalement sur son métabolite actif monohydroxylé qui bloque les canaux sodiques voltage-dépendants, amenant ainsi à une stabilisation des membranes neuronales.

L’oxcarbazépine bloque préférentiellement les cellules excitées de façon répétitive (ce qui est le cas dans l’épilepsie), prolongeant ainsi l’état inactif des canaux. Cette activité est dite « use-dependante », puisque plus la cellule se dépolarise et plus l’OXC est efficace.

Par ailleurs, l’oxcarbazépine module les canaux calciques voltage-dépendants et augmente la conductance au potassium

Effets utiles en clinique

L’oxcarbazépine est indiquée dans le traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte ou chez l’enfant, en monothérapie ou en association avec d’autres anti-épileptiques.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les effets de l’oxcarbazépine en clinique reposent essentiellement sur son métabolite actif. L’oxcarbazépine et son métabolite bloquent les canaux sodiques « voltage-dépendants », ce qui stabilise les membranes neuronales hyperexcitées, inhibe les décharges neuronales répétitives et diminue la propagation des influx synaptiques.

Sont possiblement associées une augmentation de la conductance du potassium et une modulation des canaux calciques voltage-dépendants activés.

Chez l’animal, l’oxcarbazépine et son métabolite sont des anticonvulsivants puissants et efficaces contre les crises généralisées tonico-cloniques, et à moindre degré, contre les crises cloniques. Sur ces modèles, il n’a pas été observé d’accoutumance.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Bien que dérivé de la carbamazépine, l’oxcarbazépine a une pharmacocinétique linéaire, différente de celle de la carbamazépine et elle est considérée comme un antiépileptique nouvelle génération. 

La concentration plasmatique thérapeutique est large, comprise entre 50 et 140 µl/L.

La surveillance de la concentration plasmatique n’est pas justifiée et seule l’efficacité thérapeutique doit être un critère de choix posologique.

Absorption

L’oxcarbazépine est très bien absorbé au niveau gastro-intestinal avec un effet de premier passage hépatique rapide et important, l’oxcarbazépine étant transformé en un métabolite actif principal, la 10-11-dihydro-10-hydroxycarbamazépine.

Distribution

Elle est bien distribué dans l’organisme avec une fixation protéine plasmatique d’environ 40% principalement au niveau de l’albumine. Elle diffuse au niveau du placenta et du lait maternel.

Métabolisme

L’activité anti-épileptique de l’oxcarbazépine est principalement portée par son métabolite. On observe une réduction initiale pour obtenir le métabolite monohydroxylé puis une glucuronoconjugaison pour permettre l’élimination. Ces métabolites sont de faibles inducteurs enzymatiques des cytochromes P450 3A4 ainsi que des enzymes responsables de la glucoronoconjugaison. Ils sont par ailleurs inhibiteurs du cytochrome P450 2C19.

Excrétion

Elle est excrétée dans les urines principalement sous la forme de métabolites. La demi-vie d’élimination de l’oxcarbazépine est de 2 heures alors que celle du dérivé monohydroxylé est de 9 heures.

Source de la variabilité de la réponse

La réponse à l’oxcarbazépine peut être affectée en raison d’intéractions avec d’autres médicaments :

-         avec d’autres anti-épileptiques, ces interactions sont toutefois moins nombreuses que celles observées avec la carbamazépine.

-         avec le millepertuis : contre-indication en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’anti-convulsivant

 

Situations à risque ou déconseillées

Les précautions d’emploi sont les mêmes que celles que l’on peut évoquer pour la carbamazépine et concernent en particulier les réactions d’hypersensibilité, le risque d’hyponatrémie et les patients avec des problèmes cardiaques tels qu’insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde.

En cas de réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine, les patients doivent être avertis d’un risque de réaction croisée dans 20 à 30% des cas avec l’oxcarbazépine, ou un autre antiépileptique arômatique comme phénytoïne, phénobarbital et primidone.

L’hyponatrémie étant possible, il est important de mettre en place une surveillance régulière des concentrations sériques en sodium chez les personnes âgés traitées par oxcarbazépine, lorsque la posologie est importante ou lorsqu’il existe des facteurs favorisant une diminution des taux de sodium (par ex : insuffisance rénale, médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou diurétiques).

Etant donné que l’oxcarbazépine peut entraîner une altération de la conduction cardiaque (rare), les patients à risque ou présentant des troubles de conduction doivent être particulièrement surveillés.

Le risque malformatif est multiplié par 2 ou 3 par rapport à la population générale. Les données concernant l’oxcarbazépine (et son métabolite) en particulier ne sont pas suffisantes pour déterminer son potentiel tératogène propre. En cas de grossesse, la posologie minimale efficace doit être recherchée, la monothérapie également (en début de grossesse) et une surveillance échomorphologique rigoureuse doit être mise en place. Une supplémentation en acide folique peut être par ailleurs recommandée dans les quatre semaines avant la conception et pendant huit semaines ensuite.

Enfin, durant les dernières semaines de grossesse et à la naissance, une supplémentation en vitamine K1 doit être administrée pour pallier le risque de syndrome hémorragique associé à l’induction enzymatique du métabolisme des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants.

Précautions d’emploi

Une adaptation de la posologie est recommandée en cas d’insuffisance rénale lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min.

L’association avec les oestrogènes et les progestatifs contraceptifs nécessite une précaution d’emploi, voire est déconseillée en raison d’une diminution de l’efficacité du traitement hormonal.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont communs à ceux décrits avec la carbamazépine mais ils sont moins prononcés et plus rares, à l'exception d'un hyponatrémie rarement symptomatique.

Sont à citer particulièrement :

- les réactions cutanées, communes aux molécules arômatiques telles que carbamazépine, primidone, phénytoïne et phénobarbital, et plus largement des réactions d’hypersensibilité, associant à l’atteinte cutanée, des atteintes organiques : le risque d’allergie croisée est important (20 à 30 %). Les symptômes surviennent préférentiellement dans les 8 premières semaines de traitement, avec un risque très important d’allergie croisée entre les antiépileptiques arômatiques.

- les hyponatrémies, plus prononcées et plus fréquentes avec l’oxcarbazépine qu’avec la carbamazépine : elles doivent être donc particulièrement recherchées surtout dans les patients fragiles.

- les désordres hématologiques, pouvant aller jusqu'à l’agranulocytose, sont observés en raison notamment de la carence en folates lors des traitements à long terme, mais également au cours des réactions d’hypersensibilité

- le effets indésirables neurologiques: ataxie etc...

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  • 31 mai 2017