Oxazilidinones

Résumé de la fiche

Le linézolide est un antibiotique bactériostatiqueinhibant la synthèse protéique de la bactérie. Son spectre se limite aux bactéries Gram positives. Il est avant tout un antibiotique anti staphylococcique (cf. chapitre généralités) en particulier en remplacement de la vancomycine. Mais il peut être utilisé contre des streptocoques. Il présente également un intérêt contre les entérocoques résistants à la vancomycine (VRE). Il est indiqué dans les pneumopathies nosocomiales ou communautaires ainsi que les infections compliquées des tissus mous. Il doit être initié en milieu hospitalier après avis spécialisé. Il peut être utilisé par voie orale (biodisponibilité 100%). Les résistances sont pour l’instant encore rares mais cela tient au fait de la restriction de son utilisation.

Son profil de tolérance n’est pas encore parfaitement établi. Il est myelotoxique et neurotoxique. Les toxicités les plus graves sont observées pour les traitements les plus longs. Il convient de ne pas dépasser 28 jours de traitement.

Item(s) ECN

173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l'adulte et l'enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Médicaments existants

Le linézolide et le tédizolide sont pour le moment les 2 seuls représentants de cette famille. Le chef de file, le linézolide a été développé initialement comme anti dépresseur (IMAO) et ses vertus antibactériennes n’ont été identifiées que secondairement.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Il s’agit d’un inhibiteur de la synthèse peptidique (il se fixe sur le ribosome bactérien et empêche la formation du complexe d’initiation 70S).

Les germes habituellement sensibles sont les bactéries à Gram positif :

- Bactéries gram positif aérobies : Staphylococcus aureus (sensibles ou non à la méthycilline), Staphylococcus non aureus, streptocoques (dont pneumocoques), entérocoques.

- Bactéries gram positif anaérobies : Clostridium perfringens

Effets utiles en clinique

Les oxazolidinones sont des antibiotiques bactériostatiques dirigés principalement contre les bactéries G+. Leur intérêt est d’autant plus important vis à vis des staphylocoques résistants à la méthycilline et à la vancomycine, de même que les entérocoques vanco-résistants (VRE).

L’efficacité du linézolide dans le traitement des pneumopathies nosocomiales à germes sensibles s’est révélée équivalente à la vancomycine.

La génération de souches résistantes est pour l’instant faible (2011), bien qu’il existe déjà de souches résistantes à la vancomycine et au Linézolide.

Les résistances au linézolide pour les coques G+ sont d’origine génétique (mutation ARN ribosomal 23S) et non croisées avec d’autres antibiotiques.

Ses indications sont :

-les pneumonies communautaires et nosocomiales à bactéries G+ sensibles (documentation bactériologique obligatoire).

-Les infections compliquées des tissus mous à bactéries G+ sensibles (documentation bactériologique obligatoire).

-Aux USA les infections à entérocoques résistants à la vancomycine (VRE) sont également dans l’indication.

Le traitement doit être entrepris en milieu hospitalier après avis d’un infectiologue ou bactériologiste.

Ne pas associer à la vancomycine (antagonisme).

L’association à la rifampicine est synergique ou additive.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Outre ses propriétés bactériostatiques, le linézolide est également un inhibiteur de monoamine oxydase.

Il est donc contre-indiqué avec tous les médicaments « sérotoninergiques » comme les inhibiteurs de recapture de sérotonine (IRSS, tricycliques), les IMAO, les agonistes 5HT1 (tryptans).

Il élève la pression artérielle du fait du mécanisme sérotoninergique (non significatif cliniquement).

Ne pas associer à la vancomycine (antagonisme).

L’association à la rifampicine est synergique ou additive.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Biodisponibilité orale

100% = privilégier cette voie

Diffusion

Bonne pour revêtement cutané et poumon

Vd = 40-50 litres

% fixation aux protéines plasmatiques = 30 %

Cinétique

Non linéaire, clairance baissant avec augmentation des doses

T1/2

5-7 heures = 2 prises par jour

Métabolisme

2 métabolites inactifs générés probablement par un mécanisme non enzymatique. La clairance non rénale représente 65% de la clairance totale.

Elimination fécale

Minime (3-6%)

Elimination urinaire

Principale, essentiellement sous forme de métabolites

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses :

Le linézolide est un IMAO, c’est donc un sérotoninergique. De ce fait il expose au risque de syndrome sérotoninergique en cas d’association avec d’autres sérotoninergiques (antidépresseurs, dextrométhorphane, tryptans).

Pas d’interaction pharmacocinétique significative avec la rifampicine ou les anti vitamine K.

Ne pas associer à la vancomycine (antagonisme).

L’association à la rifampicine est synergique ou additive.

Interactions non médicamenteuses :

Interaction théorique avec les aliments riches en tyramine (source de sérotonine).

Réponses des populations physiologiques particulières :

Chez les enfants de une semaine à 12 ans, donner 10 mg.kg-1.j-1 en 2 prises quotidiennes.

Ne pas donner chez la femme enceinte (pas de données cliniques) ; toxicité de la reproduction chez l’animal.

Le linézolide passe dans le lait maternel : arrêter l’allaitement.

Réponses des populations pathologiques particulières :

Chez l’insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL.min-1, les concentrations de linézolide sont inchangées = pas d’adaptation de posologie. Pour des clairances inférieures à 30 mL.min-1 et les patients dialysés, les concentrations de linézolide restent inchangées, par contre, les métabolites s’accumulent (x 10) et on ignore si cela peut avoir une traduction clinique.

Insuffisant hépatique (cirrhose Child A et B) pas de modification des concentrations. Pas de données pour cirrhose Child C.

Situations à risque ou déconseillées

HTA sévère non contrôlée, phéochromocytome, hyperthyroïdie, syndrome carcinoïde, dépression bipolaire, schizophrénie, état confusionnel aigu.

Contre-indications absolues :

Traitement IMAO associé, inhibiteurs de recapture de la sérotonine, tryptans.

Précautions d’emploi

Surveillance de base : privilégier un traitement de moins de 28 jours

NFS régulière (chaque semaine) pour la myelotoxicité.

Saignements (thrombopénie), fatigue pâleur, essoufflement (anémie), fièvre (neutropénie). Troubles sensitifs et paresthésies (neuropathies). Baisse de l’acuité visuelle, du champ visuel, vision des couleurs. 

Effets indésirables

La plupart des EI surviennent avec un traitement prolongé. En dehors de nécessité impérieuse, il convient de ne pas dépasser 28 jours de traitement.

Effets indésirables

Fréquence

Gravité

Surveillance

Conduite à tenir

Céphalées

fréquent

faible

 

Traitement symptomatique

Nausées

fréquent

faible

 

Traitement symptomatique

Agueusie

     

Traitement symptomatique

Diarrhée

fréquent

modérée

 

Traitement symptomatique

Candidoses

fréquent

modérée

 

Traitement symptomatique, antifongiques oraux

Colite pseudomembraneuse

fréquent

modérée

 

Arrêt du traitement *, ATB adaptée

Syndrome sérotoninergique

rare

grave

Ne pas associer avec d’autres sérotoninergiques

Arrêt du traitement *, traitement symptomatique

Neutropénies

fréquent

modérée

Fièvre, syndrome infectieux

Arrêt du traitement *, NFS

Thrombopénies

Peu fréquent

grave

saignement

Arrêt du traitement*, NFS

Eosinophilie

Peu fréquent

variable

Exanthème, fièvre, NFS

Arrêt du traitement*,

Anémies pouvant nécessiter des transfusions

rare

grave

Fatigue, essoufflement, pâleur

Arrêt du traitement*, NFS, transfusion si nécessaire

Neuropathie périphérique

rare

 grave

 Hypoesthésie, paresthésie

Arrêt du traitement *

Neuropathie optique pouvant évoluer vers une perte de la vision

rare

 grave

Clinique : trouble de vision, acuité visuelle, vision des couleurs, champ visuel

Arrêt du traitement*

Acidoses lactiques

   

Nausées, vomissements, douleurs abdominales

Arrêt du traitement*, réanimation

 * L’arrêt du traitement se discute en cas d’infection mettant en péril le pronostic vital.

Surveillance des effets

-Dosages plasmatiques :Les concentrations résiduelles mesurées doivent être comprises entre 2 et 7 mg/L pour obtenir une bonne efficacité antibactérienne et une bonne tolérance, notamment au plan hématologique.

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  • 31 mai 2017

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