*Opiacées : Les points essentiels

Résumé de la fiche

La morphine est connue depuis longtemps pour soulager la douleur avec une efficacité remarquable. La morphine reste le standard contre lequel tous les médicaments ayant un effet antalgique fort sont comparés. Ces médicaments sont désignés collectivement sous le nom d’analgésiques opioïdes et incluent non seulement les alcaloïdes dérivés naturels et semi-synthétiques de l’opium, mais aussi des congénères synthétiques, d’autres médicaments de type opioïdes dont les actions ne sont pas bloquées par la naloxone, antagoniste non sélectif.

Ces différents médicaments sont à choisir en fonction de l’intensité et de la durée de la douleur. Tous doivent être évalués sur leur efficacité antalgique et adapté au cas par cas.

Item(s) ECN

72 : Prescription et surveillance des psychotropes
76 : Addiction au cannabis, à la cocaïne, aux amphétamines, aux opiacés, aux drogues de synthèse
132 : Thérapeutiques antalgiques, médicamenteuses et non médicamenteuses
322 : Identification et gestion des risques liés aux médicaments et aux biomatériaux, risque iatrogène, erreur médicamenteuse
133 : Anesthésie locale, locorégionale et générale
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
319 : La décision thérapeutique personnalisée : bon usage dans des situations à risque

Rappel physiopathologique

Les voies nociceptives comprennent l'ensemble des éléments du système nerveux qui ont pour fonctions de détecter, transmettre, analyser, contrôler les informations générées par un dégât tissulaire et d'y apporter une réponse adaptée. (cf figure 1)transmission douleur

Système de détection
Le système de détection est constitué de détecteurs spécifiques, ou nocicepteurs, reliés à des fibres nerveuses, appelées afférences primaires. Ces afférences transmettent les signaux en direction du système nerveux central. On distingue deux catégories de fibres afférentes, les fibres fines, amyélinisées, appelées fibres C et les fibres myélinisées de différents diamètres, appelées fibres A (les fibres B appartenant au système nerveux autonome). D'une façon générale, les informations nociceptives sont véhiculées par des fibres C et des fibres Ad, qui sont les fibres les plus fines du groupe des fibres myélinisées.

Système de transmission
Les neurones nociceptifs spécifiques et les neurones nociceptifs non spécifiques sont situés dans la corne postérieure de la substance grise médullaire, à l'endroit où se terminent les afférences nociceptives primaires. Ces neurones sont à l'origine de faisceaux ascendants (faisceau spinothalamique et faisceau spinoréticulaire), et participent à l'élaboration des réponses réflexes segmentaires sympathiques et motrices.

Système central d’analyse
Les informations véhiculées par les faisceaux spinaux ascendants se projettent sur :
- les noyaux du thalamus postérieur qui renvoient l'information vers le cortex somatosensoriel,
- la substance réticulée et les noyaux du thalamus médian qui redistribuent l'information vers des structures telles que le cortex cingulaire et l'insula.

Système de contrôle
Il y a plusieurs échelons de contrôle et de modulation de la transmission du message nociceptif. Le terme de contrôles descendants s'applique aux influences facilitatrices ou inhibitrices issues du tronc cérébral et destinées à l'échelon spinal.
Il existe des opioïdes endogènes : les enképhalines, les endorphines, les dynorphines. Leur rôle comme neurotransmetteur ou neuromodulateur est très probable mais incomplètement élucidé. 

Médicaments existants

Le pavot, Papaver Somniferum est utilisé depuis l'Antiquité pour soulager la douleur. L'opium en a été extrait; son activité analgésique est essentiellement due à l'un de ses alcaloïdes constitutifs, la morphine. De nombreuses substances ont été synthétisées chimiquement et ressemblent, soit par leur structure soit par leur activité, à la morphine; on les regroupe sous le terme d’opiacés (ou opioïdes). La morphine est le métabolite actif de plusieurs substances : l’héroïne, la codéine, la pholcodine, la codethyline.

Les opiacés miment les effets des opioïdes endogènes : les enképhalines, les endorphines, les dynorphines. Plusieurs types de récepteurs aux opiacés ont été identifiés : récepteurs mu, kappa, delta. Chaque opiacé présente un profil d’affinité spécifique vis-à-vis de ces récepteurs, chaque catégorie de ces récepteurs a une distribution qui lui est propre. A chaque type de récepteur sont reliés un type d'effet et des voies de transduction propres.

Une substance opioïde donnée peut interagir avec les trois types de récepteurs de manière différente, on les classifie de la manière suivante :

-Agoniste complet : stimule les 3 sous-types de récepteurs (ex : morphine)

-Agoniste partiel : effet moins important que pour l’agoniste complet

-Agoniste-Antagoniste : agoniste pour un sous-type de récepteur et antagoniste pour un autre (ex : buprénorphine)

-Antagoniste complet : antagonise les effets sur tous les sous-types de récepteurs (naloxone).

Opiacés puissants

Morphine

Dérivés morphiniques

Morphine

Fentanyl, sufentanil, rémifentanil, alfentanil, péthidine, pentazocine, hydromorphone, oxycodone

Opiacés faibles

Agonistes purs

Agonistes/antagonistes

Codéine, dextropropoxyphene, tramadol

Nalbuphine, buprénorphine

Opiacés de substitution

Méthadone, buprénorphine

Méthadone, buprénorphine

Antagoniste

Naloxone, naltrexone, nalorphine (agoniste partiel et antagoniste)

Naloxone, naltrexone, nalorphine (agoniste partiel et antagoniste)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les opiacés exercent leur effet antalgique central en inhibant la transmission nociceptive, en accroissant les contrôles inhibiteurs descendants et en bloquant les contrôles facilitateurs descendants.

La morphine et les opiacés agissent sur des récepteurs spécifiques : µ (Mu), Delta et Kappa. Ces récepteurs, couplés aux protéines G sensibles à la toxine pertussis, partagent une même structure générale : une région extracellulaire possédant un N-terminal, sept domaines trans-membranaires, une région intracellulaire possédant un C-terminal. Pour chacun de ces 3 types de récepteurs, il existe plusieurs sous-types.

 Action analgésique 

La morphine est la molécule de référence en ce qui concerne l’analgésie. Elle mime les effets des endorphines sur les 3 sous-types de récepteurs aux opiacés et élève ainsi le seuil de perception de la douleur. L'action antinociceptive se caractérise expérimentalement par une augmentation des seuils nociceptifs quel que soit le test utilisé : thermique, chimique, électrique, à la pression.

La morphine est un antalgique dit « central » possédant une action supra-spinale et spinale.

L’action supraspinale participe à la modification de la perception de la sensation douloureuse et au renforcement des contrôles inhibiteurs descendants. Au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière, la morphine a une action pré- et post- synaptique du fait de son effet agoniste préférentiel pour les récepteurs mu qui sont nombreux dans cette structure. Ce site d’action inhibe directement la transmission des messages nociceptifs entrants.

Action sur le muscle lisse

La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinales et augmente le tonus des fibres circulaires ce qui provoque un spasme des sphincters.

Action antitussive

Cette action est peu utilisée dans le cas de la morphine en raison de ses nombreux autres effets (mais c'est le plus puissant antitussif connu). Cette propriété est mise à profit pour la codéine qui est métabolisée en morphine.

Effets utiles en clinique

Les opiacés sont des analgésiques, utilisés dans le traitement symptomatique de la douleur. L’effet analgésique varie selon les opiacés.

-Pour les morphiniques : douleurs aiguës ou chronique intenses répondant au palier III : cancers, traumatismes sévères, infarctus du myocarde, coliques néphrétiques, ....

-Pour les opiacés faibles : douleurs modérées justifiant un traitement de niveau II.

-Sédation, anesthésie générale ou locorégionale.

-Toux (codéine)

-Traitement de la toxicomanie à l’héroïne ou plus généralement aux opiacés par la méthadone et la buprénorphine.

Compte tenu de ses effets centraux, la morphine et la plupart des opiacés forts sont inscrits sur la liste des « stupéfiants » (sauf buprénorphine et nalbuphine sur liste I). Comme tels, ils ont une prescription particulière, très réglementée, visant à éviter le détournement vers la toxicomanie.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Plusieurs types de récepteurs aux opiacés ont été identifiés : récepteurs mu, kappa, delta. Chaque opiacé présente un profil d’affinité spécifique vis-à-vis de ces récepteurs, chaque catégorie de ces récepteurs a une distribution qui lui est propre. A chaque type de récepteur est relié un type d'effet et des voies de transduction propres.

  

Molécules

action "mu"

action "kappa"

morphine

agoniste

agoniste

Fentanyl, rémifentanil, sufentanil, alfentanil

agoniste

agoniste

hydromorphone

agoniste

 

oxycodone

agoniste

agoniste

pentazocine

agoniste partiel

agoniste

nalbuphine

antagoniste

agoniste

nalorphine

agoniste partiel

antagoniste

buprénorphine

agoniste partiel

antagoniste

naloxone

antagoniste

antagoniste

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les opiacés forts et en particulier la morphine existent sous plusieurs formes adaptées en fonction du type de douleur. La morphine pure a une demi-vie relativement courte, égale à 4 heures environ. La morphine possède des métabolites actifs qui peuvent s’accumuler en cas d’insuffisance rénale et entraîner des effets indésirables.

La plupart des opiacés faibles ont des demi-vies courtes.

Tous les opiacés ont un métabolisme hépatique et une élimination mixte.

Source de la variabilité de la réponse

Les effets centraux des opiacés peuvent être majorés par tous les médicaments sédatifs et par la consommation d’alcool. Ces effets sont plus susceptibles de se manifester chez le sujet âgé.

Les opiacés doivent être maniés avec précautions chez les patients insuffisants respiratoires chez qui une hypoventilation pourrait être mal tolérée.

Les effets indésirables sont majorés en cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique.

Situations à risque ou déconseillées

Les agonistes-antagonistes ne doivent pas être associés aux agonistes purs ou partiels.

L’insuffisance respiratoire

L’insuffisance rénale

L’insuffisance hépatique

Précautions d’emploi

Ne pas arrêter brutalement un traitement prolongé en raison du risque de survenue d’un syndrome de sevrage.

Effets indésirables

Les opiacés forts et faibles empruntant les mêmes voies d’action, leurs effets indésirables sont communs même s’ils sont moins intenses avec les opiacés faibles.

On retrouve principalement :

-Dépression respiratoire et dépression de la toux

-Constipation

-Nausées et vomissements

-Troubles de la vigilance

-Tolérance et dépendance

Surveillance des effets

Surveiller régulièrement l’efficacité analgésique et l’intensité des effets indésirables.

Pour la morphine il peut être justifié d’utiliser systématiquement un traitement préventif de la constipation.

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  • 31 mai 2017

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