Olanzapine

Résumé de la fiche

L'olanzapine, un dérivé thiénobenzodiazépine, est actuellement l'unique représentant commercialisé des diazépines antipsychotiques. C'est un antipsychotique atypique, dont l'activité thérapeutique implique la liaison aux récepteurs dopaminergiques (D2, D3 et D4) et sérotonergiques (5-HT2A, 5HT2C). 

Sa liaison avec d'autres types de récepteurs rend compte d'une partie de ses effets indésirables : blocage des récepteurs muscariniques et effets atropiniques bien répertoriés, blocage des récepteurs H1 et somnolence, blocage des récepteurs adrénergiques et effets cardiovasculaires. 

Comme tout antipsychotique ses effets utiles en clinique concernent essentiellement les psychoses schizophréniques, avec une efficacité à la fois sur les signes positifs et négatifs et sur les déficits cognitifs. L'olanzapine est fortement métabolisée au niveau hépatique, par les cytochromes CYP1A2 et CYP2D6 et par l'uridine diphosphate glucuronyltransférase, ses métabolites étant inactifs. 

La multiplicité des voies possibles de métabolisation rend peu probable l'apparition d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives, impliquant ce mécanisme. Ses principaux effets indésirables sont ceux décrits avec les antipsychotiques atypiques. Il est cependant un des neuroleptiquesle plus pourvoyeur de prise de poids, de diabète ou de dyslipidémie.

Item(s) ECN

61 : Trouble schizophrénique de l’adolescent et de l’adulte
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Médicaments existants

Olanzapine : AMM en 1996, désormais dans le domaine public.

Effets utiles en clinique

- Traitement des psychoses, en particulier des psychoses schizophréniques aiguës ou chroniques de l'adulte, avec une activité se manifestant à la fois sur les symptômes positifs et négatifs. L'olanzapine améliorerait également les déficits cognitifs. 

L'olanzapine serait particulièrement intéressante pour des patients présentant une comorbidité dépressive. L'olanzapine pourrait aussi être utile dans certaines schizophrénies résistantes. Le peu d'essais cliniques réalisés chez l'enfant rend difficile son évaluation sur cette population, mais l’analyse de la littérature est en faveur d’un effet bénéfique sur les pathologies de l’enfant relevant de la prescription d’un antipsychotique. Cependant dans cette population le risque de prise de poids semble plus important que chez l'adulte ce qui limite son utilisation.

- L'olanzapine a aussi obtenu l’AMM pour le traitement des épisodes maniaques et la prévention des récidives dans le trouble bipolaire.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L'olanzapine interagit avec de nombreux récepteurs. Elle se fixe sur tous les sous-types de récepteurs à la dopamine connus, avec une prédominance pour les récepteurs D2, D3 et D4. Mais son affinité pour les récepteurs 5-HT2, à la sérotonine, en particulier pour les 5-HT2A, est beaucoup plus forte que pour les récepteurs dopaminergiques, base neurochimique de son atypicité. Le rapport des constantes d’inhibition (Ki) pour les récepteurs 5-HT2A/D2 est de 12. 

L'olanzapine présente également une forte affinité pour tous les récepteurs muscariniques. Cette activité atropinique, par la modulation du blocage qu'elle exerce sur les systèmes dopaminergiques de la voie nigro-striée, contribue à limiter le risque d'apparition d'effets extrapyramidaux. 

L'olanzapine se fixe également sur les récepteurs adrénergiques et histaminergiques.

L’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines.

La forme injectable d’olanzapine ne doit pas être utilisée plus de quelques jours consécutifs et dès que l’état du patient le permet le relais doit être pris par la forme orale.

Affinité des récepteurs :

+++ : H1, 5-HT2A

++ : 5-HT6, 5-HT2B, D4, M4, 5-HT2C, M1, D2, α1, D3, M2, M3, D1, α2C

+ : α2B, 5-HT7, α2A, 5-HT1B, 5-HT3, 5-HT1D

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

L'absorption de l'olanzapine n'est pas modifiée par l’alimentation. Les concentrations plasmatiques de l'olanzapine sont proportionnelles à la dose administrée. Après une administration unique de 12,5 mg d'olanzapine, les Cmax et tmax sont respectivement de 11 1-glycoprotéine acide (93 %). 

Elle est fortement métabolisée au niveau hépatique, par les cytochromes CYP1A2 et CYP2D6 (oxydation) et par l'uridine diphosphate glucuronyltransférase (conjugaison). Son métabolite principal, le 10-N-glucuronide, est inactif. 

L'effet de premier passage est quantitativement important, 40 % de la dose administrée étant métabolisée avant d'atteindre la circulation systémique. L'excrétion de l'olanzapine et de ses métabolites est majoritairement urinaire (57 %). 

La demi-vie d'élimination est de 30 h et la clairance totale de varie de 12 à 47 L/h.

La forme injectable est bioéquivalente à la forme orale.

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses 
- Pharmacodynamique : il existe un antagonisme réciproque avec tous les agonistes dopaminergiques, directs ou indirects. L'effet sédatif est majoré par la consommation d'alcool.
- Pharmacocinétique : Les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont modifiés par la coadministration d'inhibiteurs du CYP1A2 : fluvoxamine et ciprofloxacine, par exemple. En revanche le métabolisme de l'olanzapine est augmenté par la carbamazépine et chez les fumeurs. Le métabolisme de l'olanzapine se faisant par plusieurs voies enzymatiques, l'inhibition d'une seule enzyme a cependant peu de répercussion clinique.

Réponse des populations physiologiques particulières
Bien que l'âge et le genre influencent les caractéristiques pharmacocinétiques de l'olanzapine, il n'y a pas lieu de modifier les posologies dans ces populations. Cependant, la conjugaison de plusieurs caractéristiques (sujet jeune, de sexe masculin et fumeur, par exemple) peut conduire à envisager un ajustement des doses.

Réponse des populations pathologiques particulières
Ni l'insuffisance rénale, ni l'insuffisance hépatique n'imposent un ajustement de la posologie.

Situations à risque ou déconseillées

Comme pour tout médicament la prescription de l'olanzapine est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité à cette substance. 
L’olanzapine est également contre-indiquée chez les patients présentant un risque de glaucome à angle fermé.
En l'absence d'information, l’olanzapine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte ou allaitante.

Précautions d’emploi

Compte tenu des effets indésirables potentiellement déclenchés par l'administration d'olanzapine, la prudence s'impose chez les patients à risque cardiovasculaire ou prédisposés à l'hypotension, y compris du fait d'un traitement associé avec des antihypertenseurs.

La prudence s'impose également pour les patients à risque hépatique.

Effets indésirables

 

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence (1)

En savoir plus

Somnolence

Faible

26 %

 
Constipation, bouche sèche

Faible

9 % - 7 % respectivement

Effets atropiniques

Gain de poids

important

6 %

 Effet indésirable notable de ce neuroleptique +++
Symptômes extrapyramidaux dyskinésies tardives

Modéré à grave

Akathisie 5 %

Dose dépendant

Hypotension orthostatique, tachycardie,

Modéré à grave

5 % - 4 % respectivement

Lié au blocage des récepteurs a1adrénergiques. Surtout en début de traitement

Elévation des transaminases

Faible

2 %

Asymptomatique

Hyperglycémie, hypertriglycéridémie, induction de diabète

Grave à très grave

   
Hyperprolactinémie

Faible

 

Lié au blocage des récepteurs D; dose dépendant ; asymptomatique le plus souvent

Syndrome malin des neuroleptiques

Très grave

   


(1) Pourcentages obtenus dans un essai clinique contre placebo, d'une durée de 6 semaines

Surveillance des effets

La surveillance des taux plasmatiques d'olanzapine n'est pas nécessaire.
Le gain de poids et l'apparition d'un diabète représentant les effets indésirables les plus fréquents ou les plus graves, la surveillance du poids, de la glycémie et du taux des triglycérides est recommandée, plus spécialement chez les patients présentant un facteur de risque cardiovasculaire.

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  • 30 mai 2018

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