Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes : SERM et SERD

Résumé de la fiche

Parmi les médicaments anticancéreux ciblant les récepteurs des estrogènes nous trouvons les "Selective Estrogen Receptor modulators" (SERM) et les "Selective Estrogen Receptor Downregulators" (SERD)

Les SERM sont des molecules non stéroïdiens qui fonctionnent comme des agonistes ou des antagonistes pour les récepteurs d'œstrogènes (ER) d'une manière cible dependant (spécifique des gènes et des tissus). Contrairement aux œstrogènes qui fonctionnent comme des agonistes des ER et qui diffèrent principalement en puissance, les SERM ont la capacité unique d'agir sélectivement comme agonistes ou antagonistes d'un récepteur cible et de manière tissu spécifique. La spécificité des SERM implique une expression spécifique des sous-types d'ERs dans les tissus, l'expression des différentes protéines co-régulatrices dans les divers tissus ansi que des changements variables dans la conformation des ER induits par la liaison du ligand. À ce jour, les principales applications cliniques des SERM sont leur utilisation dans la prévention et le traitement du cancer du sein, la prévention de l'ostéoporose et le maintien de profils lipidiques sériques bénéfiques chez les femmes ménopausées.

Une autre classe d'antagonistes sont les SERD. Cette classe de composés se lie à ER et induit la down-régulation rapide des ER et ils n'ont aucune activité agoniste dans aucun tissu. Les SERD sont divisés en deux groupes en fonction de leurs structures chimiques. Les uns sont des composés stéroïdiens, tels que le fulvestrant L'autre groupe contient des composés non stéroïdiens, non disponibles encore (tels que le GW5638).

Item(s) ECN

291: Traitements des cancers
303: Tumeurs de l'ovaire
309: Tumeurs du sein
310: Tumeurs du testicule
326: Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Les œstrogènes sont des hormones féminines primaires impliquées dans les cycles de reproduction, que diffusent facilement à travers la membrane cellulaire et à l'intérieur de la cellule, ils lient et activent leurs récepteurs.

Deux sous-types du récepteur des œstrogènes, ERα et ERβ existent et présentent des patterns de distribution cellulaire et tissulaire distincts. Les deux sous-types de récepteurs sont exprimés dans de nombreuses cellules et tissus, et ils contrôlent les fonctions physiologiques clés dans divers systèmes d'organes tels que les systèmes reproducteurs, squelettiques, cardiovasculaires et nerveux central. L'ERα est principalement exprimé dans la glande mammaire, l'utérus, les ovaires, les os, les organes reproducteurs masculins (testicules et épididyèmes), la prostate (stroma), le foie et le tissu adipeux. En revanche, l'ERβ est prédominant dans la prostate (épithélium), la vessie, l'ovaire (cellules de la granulosa), le colon, le tissu adipeux et le système immunitaire. En plus les deux sous-types sont fortement exprimés dans les systèmes cardiovasculaire et nerveux central.

Médicaments existants

Modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes : SERM

Tamoxifène (Nolvadex®,Tamoxifène ®)

Toremifène (Fareston®)

Raloxifène (Evista®, Optruma®)

Inhibiteurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes : SERD

Fulvestrant (Faslodex®)

Mécanismes d’action des différentes molécules

SERM (Tamoxifène, Raloxifène, Toremifen)

Molécules non stéroïdiennes se liant de manière compétitive aux récepteurs aux œstrogènes.

↘ la transcription des gènes régulés par les œstrogènes.
Bloquent le cycle cellulaire en phase G1 (médicaments cytostatiques).

Actions sélectives selon les tissus :

Effets œstrogéniques, anti-œstrogéniques ou mixtes selon les tissus.

Expliquée par l'expression différentielle des récepteurs œstrogéniques et des co-régulateurs

Exemples :

Effet antagoniste sur des tissus comme le sein (↘ risques de carcinogenèse).
Effets cardiovasculaires : bénéfices toujours obscurs.
Effets bénéfiques sur le cerveau et le foie (↘ LDL).
Squelette : ↗ sur la densité minérale osseuse (↘ des fractures).
Tamoxifène et Toremifen : AMM pour le traitement du cancer du sein.
Raloxifène : AMM dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez la femme ménopausée.

SERD (Fulvestrant : Faslodex®)

Affinité par les récepteurs aux œstrogènes ↗↗ que pour le Tamoxifène :

Antagoniste des œstrogènes dans tous les tissus.
Contrebalance les effets estrogéniques du Tamoxifène sur le utérus et les os.

Indications :

Fulvestrant : traitement chez la femme ménopausée des cancers du sein localement avancés ou métastatiques.
Clomifène : utilisé dans l’infertilité chez la femme anovulatoire.

Historiquement, les ligands des ER ont été classés par leurs effets, soit comme agonistes, soit antagonistes des Oestrogènes. En réalité, il semble que chacun des ligands tombe quelque part dans un continuum d'agonisme et d'antagonisme, en dépendant des multiples aspects propres de chaque tissu ainsi que de chaque intraction ligand-récepteur.

La spécificité tissulaire des modulateurs des récepteurs est l'aboutissement de plusieurs facteurs, d’abord l'expression spécifique des sous-types α et β des ER dans chaque tissue, après l'expression différentielle des protéines co-régulatrices dans les divers tissus (co-activateurs et co-répresseurs) et finalement les changements de conformation variables des ER induits par la liaison du ligand.

Du point de vue thérapeutique, le SERM idéal serait celui qui régulerait les symptômes de la ménopause, protégeait le squelette et empêchait le cancer du sein sans les effets négatifs associés à la thérapie hormonale.

Effets utiles en clinique

Le chef de file des SERMs c'est le Tamoxifène. Le tamoxifène, par son effet antagoniste de l'ERα est devenu le traitement de choix pour le cancer du sein ERα positif et pour réduire le risque de cancer du sein chez les patients à haut risque. Par contre il a aussi un rôle agoniste dans l'os et l'utérus. Il est habituellement utilisé pour traiter toutes les étapes du cancer du sein. Les essais adjuvants de cancer du sein ont montré que leur utilisation réduisait à la fois la récidive du cancer du sein et le cancer du sein contralatéral de 40% à 50%. L'efficacité du tamoxifène a été étudiée plus en détail dans quatre essais majeurs de phase III où il a réduit l'incidence globale du cancer du sein entre 16% et 49% et l'incidence du cancer du sein ER-positive entre 31% et 69%. Le tamoxifène a également été déterminé à avoir un effet luteotropique s'il est utilisé par des femmes en phase lutéale moyenne et est donc efficace pour réduire la mastalgie prémenstruelle.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Anti-estrogène par inhibition compétitive de la liaison de l'estradiol avec ses récepteurs.

Par ailleurs, le tamoxifène possède un effet estrogénique sur plusieurs tissus tels l'endomètre et l'os (diminution de la perte osseuse post-ménopausique) et sur les lipides sanguins (diminution du LDL cholestérol).

Chez les patientes dont la tumeur présente des récepteurs aux estrogènes positifs ou si ceux-ci sont inconnus, un traitement par le tamoxifène a montré une réduction significative des récidives de la maladie etune amélioration de la survie à 10 ans.L'effet est significativement supérieur pour un traitementde 5 ans par rapport à des traitements de 1 ou 2 ans. Cette efficacité paraît indépendante de l'âge, du statut ménopausique, de la dose de tamoxifène et d'uneéventuelle chimiothérapie additionnelle.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Après administration orale, le pic de concentration sérique de tamoxifène est atteint en 4 à 7 heures. Le produit est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %).

La demi-vie de la molécule-mère est de 7 jours et l'équilibre pharmacocinétique des concentrations (plateau) est donc atteint après 5 à 6 semaines de traitement environ.

Le métabolisme se fait par hydroxylation, déméthylation et conjugaison, ce qui conduit à la formation de plusieurs métabolites. Le 4-hydroxytamoxifène est un métabolite actif, à l'activité anti-estrogène puissante : son affinité pour les récepteurs de l'estradiol est en effet 100 fois supérieure à celle de la molécule-mère.

Le tamoxifène est principalement métabolisé par le CYP3A4 en N-desméthyl-tamoxifène, qui est ensuite métabolisé par le CYP2D6 en un autre métabolite actif l’endoxifène. Chez les patientes qui n'ont pas l'enzyme CYP2D6, les concentrations d’endoxifène sont inférieures d’approximativement 75% en comparaison aux patientes ayant une activité CYP2D6 normale. L’administration d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 réduit les taux d’endoxifène circulant à un niveau similaire.

L'excrétion se fait principalement dans les fécès après un cycle entéro-hépatique ; à l'arrêt du traitement, le tamoxifène est encore présent dans l'organisme pendant 5 à 6semaines et cela en raison de sa longue demi-vie.

Source de la variabilité de la réponse

Le statut du polymorphisme CYP2D6 peut être associé à une variabilité de la réponse clinique au tamoxifène. Le statut de métaboliseur lent

peut être associé à une réponse réduite. Les conséquences de ces constatations pour le traitement des métaboliseurs lents du CYP2D6 n'ont pas été complètement élucidées.

Génotype CYP2D6

Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients qui sont homozygotes pour les allèles CYP2D6 non-fonctionnelles, peuvent présenter une diminution de l'effet du tamoxifène dans le traitement du cancer du sein. Les études disponibles ont principalement été réalisées chez des femmes ménopausées.

Situations à risque ou déconseillées

Le risque d'apparition d'un cancer de l'endomètre et d'un sarcome utérin (principalement des tumeurs malignes Mullériennes mixtes) est augmenté dans la population traitée par tamoxifène, comparativement à une population témoin non traitée, et justifie une surveillance gynécologique attentive.

La prévention PRIMAIRE du cancer du sein par le tamoxifène (c'est-à dire l'administration du produit à des femmes non atteintes) ne se justifie pas en l'absence d'efficacité démontrée à ce jour.

Dans la littérature, il a été montré que les individus métaboliseurs lents du CYP2D6 ont un taux plasmatique plus faible en endoxifène, un des métabolites actifs les plus importants du tamoxifène.

Des traitements concomitants qui inhibent le CYP2D6 peuvent conduire à des concentrations réduites du métabolite actif, l’endoxifène. De ce fait les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxetine, fluoxetine,quinidine, cinacalcet ou bupropion) doivent être chaque fois que possible évités pendant le traitement partamoxifène (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les antivitamines K et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Agents cytotoxiques

Risque d'augmentation des accidents thrombo-emboliques.Une interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP2D6, montrant une réduction de 65-75% des taux plasmatiques de l’endoxifène, l’une des formes lesplus actives du médicament, a été rapportée dans la littérature. Une diminution de l’efficacité du tamoxifène a été rapportée dans quelques études avec l’utilisation

concomitante de certains antidépresseurs ISRS - inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine- (ex paroxétine). Une réduction de l’effet du tamoxifène nepouvant être exclue, une co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet, terbinafine ou bupropion) doit être évitée chaque fois que possible.

En situation adjuvante, l’utilisation du tamoxifène en combinaison avec un inhibiteur de l’aromatase n’a pas démontré son efficacité comparée au tamoxifène seul.

Précautions d’emploi

Chez l'ensemble des patientes traitées

Une surveillance attentive est recommandée chez les patientes présentant un risque d'accidents thromboemboliques.

En raison du risque de survenue d'hypertriglycéridémie et de pancréatite, une surveillance attentive est recommandée chez les patientes présentant une hypertriglycéridémie.

La détermination des taux de récepteurs de l'estradiol et/ou de la progestérone dans la tumeur ou dans ses métastases, avant de débuter le traitement, a une valeur pronostique.

Un examen gynécologique complet, à la recherche d'une anomalie endométriale pré-existante, est nécessaire avant la mise en route du traitement, associé ensuite à une surveillance au moins annuelle.

En outre, la patiente sera avertie de la nécessité d'une consultation rapide devant tout saignement vaginal anormal : des examens approfondis doivent être pratiqués. En effet, un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (hyperplasies, polypes, cancer) a été observé, vraisemblablement lié à l'activité estrogénique du tamoxifène sur l'endomètre.

Effectuer une surveillance de la fonction hépatique au cours des traitements de longue durée (supérieure à deux ans).

Chez la femme non ménopausée

Le tamoxifène, en tant qu'anti-estrogène, peut occasionner de fortes élévations des concentrations plasmatiques d'estradiol (1000 à 2000 picogrammes par millilitre).

La femme non ménopausée se trouve ainsi exposée :

au maintien de sa fertilité, avec un risque de grossesse, théoriquement contre-indiquée en cas de cancer mammaire,

à la survenue de kystes fonctionnels de l'ovaire, de ménométrorragies.

L'apparition de ces effets secondaires peut nécessiter la mise au repos de l'ovaire.

Effets indésirables

Chez l'ensemble des patientes traitées, il peut être observé :

Un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (atrophies pseudo-hyperplasiques, hypertrophies, polypes, cancer) imposant une exploration rapide et approfondie de toute patiente signalant des métrorragies.

Des incidences peu fréquentes des cancers de l’endomètre et des cas rares de sarcomes utérins (principalement des tumeurs malignes Mullériennes mixtes) ont été rapportées.

Accidents cérébraux vasculaires ischémiques et accidents thrombo-emboliques fréquents, incluant thrombose profonde et embolie pulmonaire. Le risque thrombo-embolique est augmenté en cas d’association aux agents cytotoxiques.

Des troubles visuels incluant des cataractes fréquentes, des modifications cornéennes rares et/ou des rétinopathies fréquentes, et pour lesquels un suivi ophtalmologique est recommandé.

Des cas de neuropathies et de névrites optiques ont été rapportés chez des patientes recevant du tamoxifène pouvant se compliquer par une cécité uni ou bilatérale.

Des bouffées de chaleur et un prurit vulvaire en rapport avec l'effet anti-estrogène.

Des phénomènes nauséeux rares cédant au fractionnement de la thérapeutique.

Des leucorrhées peu importantes.

Des manifestations cutanées : éruptions cutanées, urticaire. De rares cas de manifestations cutanées sévères, tels qu’érythème polymorphe, pemphigus bulleux, syndrome de Stevens-Johnson, vascularites cutanées ont été décrits.

Fréquemment des réactions allergiques dont des angioedèmes.

Une alopécie.

Des céphalées.

En début de traitement sont possibles mais rares une aggravation transitoire des symptômes du cancer (douleur et/ou augmentation du volume apparent de la tumeur).

En début de traitement, peu fréquemment, des patientes présentant des métastases osseuses ont développé une hypercalcémie.

Une leucopénie parfois associée à une anémie et/ou une thrombocytopénie, exceptionnellement une neutropénie sévère ; rarement des cas d’agranulocytose ont été rapportés.

Des modifications des enzymes hépatiques et des anomalies hépatiques plus sévères, avec certaines d’évolution fatale, à type de stéatose, cholestase, hépatite, nécrose hépatique, cirrhose et insuffisance hépatocellulaire.

Rarement des douleurs au niveau de la tumeur et très rarement une rétention hydrosodée.

Des cas fréquents d'hypertriglycéridémie ou de pancréatite ont été rapportés.

Des pneumopathies interstitielles ont été signalées peu fréquemment

Des cas fréquents d'arthralgie ont été rapportés.

Des crampes des membres inférieurs et des myalgies ont été fréquemment rapportées.

Rarement, une augmentation du volume de kystes ovariens.

Rarement des polypes vaginaux ont été observés.

Très rarement des cas de lupus cutané érythémateux ont été observés.

Très rarement des cas de porphyrie cutanée tardive ont été observés.

Chez la femme non ménopausée, certains effets indésirables sont plus spécifiquement rapportés :

Une aménorrhée ou des irrégularités du cycle.

Une élévation éventuellement importante des taux d'estradiol circulan, associée à des kystes ovariens et/ou des ménométrorragies.

Surveillance des effets