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pharmaco-medicale

Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

Modulateurs de CFTR

Résumé de la fiche

La classe des modulateurs du canal CFTR (« -caftor ») comprend des potentiateurs et des correcteurs de CFTR, qui agissent sur le défaut protéique à l’origine de la mucoviscidose et constituent les premiers traitements étiologiques de la maladie. La commercialisation de différentes combinaisons de potentiateurs et correcteurs adaptés selon le profil génétique du patient participe à une démarche de médecine de précision. Ces nouveaux traitements constituent une révolution dans la prise en charge de la maladie et améliorent considérablement la fonction respiratoire, la fonction digestive, et plus globalement la qualité de vie, dès le plus jeune âge.

Les modulateurs de CFTR sont généralement bien tolérés, les principaux effets indésirables étant une atteinte hépatique (élévation des transaminases justifiant une surveillance), des céphalées, des troubles digestifs, des infections des voies respiratoires supérieures et des rashs cutanés parfois graves. Ces molécules doivent être administrées lors d’un repas riche en graisse qui améliore leur absorption et les risques d’interactions pharmacocinétiques sont nombreux, les -caftor étant métabolisés par les CYP3A4 et 3A5 et substrats de la Pgp.

Item(s) ECN

45 R2C : Spécificités des maladies génétiques - Mucoviscidose

Rappel physiopathologique

La mucoviscidose est une maladie génétique autosomale récessive due à une ou plusieurs mutations sur le gène cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) qui code pour la protéine du même nom. Cette protéine fait partie des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) et fonctionne comme un canal anionique. Il est exprimé à la membrane des cellules épithéliales côté apical dans de multiple organes exocrines où il contribue principalement au transport actif transépithélial des ions chlorure (Cl-) et bicarbonates (HCO3-). Il impacte également d’autres canaux, notamment ENaC qui transporte les ions sodium (Na+).

Un canal dysfonctionnel engendre un déséquilibre ionique qui conduit à la déshydratation des surfaces épithéliales et la production de sécrétions anormalement visqueuses dans de multiples organes, notamment les poumons, le pancréas, le vas deferens, le foie et les intestins. Dans les glandes sudorales, cela se manifeste par la production d’une sueur anormalement salée, phénomène utilisé pour le diagnostic de la mucoviscidose par le test de la sueur. Dans les poumons, un mucus trop visqueux gène la clairance mucociliaire et favorise le développement d'obstructions et d’infections chroniques. Au niveau gastro-intestinal, l’atteinte se manifeste par une insuffisance pancréatique et des stases intestinales entrainant une malabsorption globale des graisses, nutriments et vitamines, et qui se traduit notamment par un retard de croissance.

Il existe plus de 2000 mutations identifiées dont un peu moins d’un quart ont des conséquences cliniques documentées. Ces mutations sont classées en six catégories selon leur impact sur la protéine CFTR (Figure 1.). Les mutations de classe I, mutations de production, affectent la transcription du gène et la traduction de la protéine et résultent en une absence quasi-totale de canaux CFTR à la membrane (ex. G542X). Les mutations de classe II, ou mutations de maturation, telles que la plus fréquente F508del (~80% des patients), entrainent la fabrication de protéines instables, rapidement dégradées par le protéasome. Les mutations de classe III, dites de portail (ex. G551D), conduisent à la production de canaux qui arrivent à la membrane mais présentent une fréquence d’ouverture très diminuée alors que les mutations de conductance de classe IV ralentissent le transport des ions à travers le canal. Les mutations de classe V altèrent la stabilité de l’ARNm de CFTR, résultant en une forte diminution du nombre canaux fonctionnels. Enfin, les mutations de classe VI entrainent une forte instabilité des protéines matures à la membrane.

Médicaments existants

Les modulateurs du canal CFTR disponibles actuellement comprennent des correcteurs qui facilitent la maturation et le transport intracellulaires de la protéine pour augmenter son expression membranaire, et des potentiateurs qui ont pour rôle d’augmenter la fréquence d’ouverture du canal CFTR pour permettre le passage des ions chlorures.

Le suffixe de la DCI de l’ensemble des modulateurs de CFTR est -caftor et cette classe comprend les molécules suivantes :

  • Potentiateur : ivacaftor
  • Correcteurs : élexacaftor, lumacaftor, tézacaftor

Ces molécules sont commercialisées sous la forme de monothérapie (potentiateur seul) ou d’associations fixes (potentiateur + correcteur(s)) :

 

Dosages disponibles

Formes

Spécialités

Monothérapie :

     

-        Ivacaftor

25, 50, 75 ou 175 mg

Comprimés ou granulés

Kalydeco®

Associations fixes :

     

Lumacaftor + ivacaftor

100/125 mg, 150/188 mg, 200/125 mg

Comprimés ou granulés

Orkambi®

-        Tézacaftor + ivacaftor

50/75 mg et 100/150 mg

Comprimés

Symkevi®

-        Ivacaftor + tézacaftor + élexacaftor

37,5/25/50 mg et 75/50/100 mg

Comprimés

Kaftrio®

Leurs indications actuelles sont établies en fonction du profil mutationnel des patients :

  • Monothérapie par potentiateur (Kalydeco®) chez les patients de 4 mois et plus atteints de mucoviscidose et porteurs de certaines mutations de portail (classe III) du gène CFTR ou d’une mutation R117H (classe IV).
  • Bi- ou tri-thérapie associant un potentiateur et un ou deux correcteurs, chez les patients atteints de mucoviscidose à partir de 6 ans, homozygotes pour la mutation F508del (Orkambi®), hétérozygotes pour F508del associée à d’autres mutations spécifiques (Symkevi®) ou porteurs d’au moins une mutation F508del (Kaftrio®).

La population cible de ces médicaments est amené à évoluer, certains pays autorisant l’utilisation de ces spécialités pour des patients ou mutations données sur la base de résultats de tests cellulaires.

Les recommandations posologiques comportent (i) pour Orkambi®, l’administration de 2 comprimés matin et soir, (ii) pour les autres spécialités, l’administration d’un seul (Kalydeco®, Symkevi®) ou deux (Kaftrio®) comprimés le matin, systématiquement associés à une prise de potentiateur (Kalydeco®) le soir.

L’introduction de ces premières thérapies actives sur l’étiologie de la maladie a été une révolution pour la prise en charge des patients et l’ensemble des spécialités disposent d’un SMR important dans leurs indications. Certaines d’entre elles ont bénéficié du statut de "médicament présumé innovant" par la Commission de Transparence et ont ainsi été éligibles au dispositif d’accès précoce.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les modulateurs de CFTR sont les premiers traitements étiologiques de la mucoviscidose. Ce sont des thérapies de précision ciblant des défauts protéiques spécifiques qui varient selon les mutations (Figure 1.).

Les potentiateurs ont pour objectif d’améliorer le transport des ions à travers les canaux CFTR positionnés à la membrane mais présentant un dysfonctionnement et/ou une instabilité (mutations III, IV et VI). L’ivacaftor en particulier augmente la probabilité d’ouverture du canal CFTR (même sur un canal CFTR fonctionnel) en établissant des interactions avec CFTR à la membrane.

Les correcteurs, tels que lumacaftor, tézacaftor et élexacaftor, accompagnent le transport intracellulaire et la maturation des protéines issues des mutations de classe II en les aidant à échapper au protéasome. Ces chaperons se lient à la protéine CFTR et permettent de corriger le repliement – et donc la stabilité – des protéines déficientes. Les correcteurs se lient à des sites différents de la protéine et ont un effet complémentaire.

Associés à un potentiateur, les correcteurs permettent d’augmenter la quantité et l’activité des protéines CFTR à la surface membranaire.

Modulateurs de CFTR

Effets utiles en clinique

Le principal critère d’efficacité dans les études cliniques des modulateurs de CFTR reposait sur l’évaluation de la fonction respiratoire, principalement par la mesure du volume expiratoire maximale en 1 seconde (VEMS), le décompte du nombre d’exacerbations ainsi que la prévalence des infections pulmonaires). Sur le long terme, les études démontrent une baisse de la prévalence des infections pulmonaires (données disponibles depuis la mise sur le marché de Kalydeco® en 2014). La plupart de ces effets sont observés dès les premières semaines de traitement et se maintiennent avec la poursuite du traitement.

La fonction digestive est également améliorée, comme l’indique l’évolution de l’IMC lors des études cliniques.

Enfin, les méthodes d’évaluation de la qualité de vie sont de plus en plus employées, notamment avec le développement des PROMs (patient-reported outcome measures). Le questionnaire le plus utilisé en mucoviscidose, le CFQ-R, couvre différents thèmes dont une section relative à la fonction respiratoire. Utilisé comme critère d’évaluation secondaire, il vient généralement confirmer les mesures de VEMS.

Tableau 1. Effets cliniques moyens des thérapies de modulateurs de CFTR (variations absolues observées lors des études cliniques dans les populations concernées par rapport à la ligne de base)

 

Kalydeco®

Orkambi®

Symkevi®

Kaftrio®

Concentration sudorale en ion chlorure

- 50 mmol/L

- 10mmol/L

- 10 mmol/L

- 40 mmol/L

VEMS

+ 10%

+2,5%

+ 3,5%

+ 14%

IMC

+ 1kg/m²

<1 kg/m²

<1 kg/m²

+1 kg/m²

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La concentration de chlorures dans la sueur, sans être directement liée ni corrélée à la fonction respiratoire, est inversement proportionnelle à l’activité du canal CFTR et constitue un marqueur traditionnel en mucoviscidose. L’amplitude de la variation de la concentration sudorale de chlorures peut aller jusqu’à une baisse de 40 à 50 mmol/L, la valeur normale de ce paramètre étant < 30 mmol/L.

Les dernières études sur la trithérapie démontrent une amélioration clinique des patients extrêmement rapide, la fonction respiratoire s’améliorant dès les premiers jours du traitement. A noter que l’initiation du traitement s’accompagne souvent d’une phase de purge d’un ou deux jours pendant laquelle le patient va expectorer une grande quantité de crachats.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Absorption : Hormis pour le tézacaftor, la biodisponibilité des modulateurs de CFTR est améliorée par l’absorption concomitante de lipides. Les médicaments doivent donc être pris au cours d’un repas riche en graisses. Le Tmax est de 4h.

Distribution : les modulateurs de CFTR sont liés aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’albumine, l’ivacaftor se liant également à l’alpha-1 glycoprotéine acide. Les volumes de distribution sont compris entre ≈ 55-60 L (élexacaftor, lumacaftor) et ≈ 270-300 L (tézacaftor, ivacaftor).

Métabolisme : Les -caftor ont un fort métabolisme hépatique, principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5, avec formation de métabolites actifs. Seul le lumacaftor a un faible métabolisme hépatique, par oxydation et glucuroconjugaison. Lumacaftor est également un inducteur puissant du CYP3A.

Élimination : sous forme métabolisée dans les fèces, l’excrétion urinaire sous forme inchangée étant négligeable. Demi-vie terminale de 9-12h (ivacaftor), ≈24h (lumacaftor, élexacaftor) et 156h (tézacaftor).

Source de la variabilité de la réponse

Les risques d’interactions pharmacocinétiques sont nombreux car les -caftor sont principalement métabolisés par les CYP3A4 et 3A5 et sont généralement substrats de la Pgp.

Ainsi, les doses de médicaments doivent être réduites en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs de CYP3A4 ou d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) (ivacaftor, tezacaftor ; utilisation non recommandée pour Kaftrio®). Même si le lumacaftor ne présente pas de métabolisme hépatique significatif, les posologies d’Orkambi® doivent aussi être réduites dans ces circonstances en raison de la présence de l’ivacaftor dans l’association.

De même, la réduction de l’exposition systémique aux -caftor peut atteindre 90% en cas d’association à des inducteurs puissants du CYP3A4, leur association n’est donc pas recommandée.

Enfin, l’ivacaftor est un inhibiteur faible du CYP3A4, du CYP2C9 et de la Pgp, alors que le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A4.

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Au-delà des considérations pharmacocinétiques, le profil génétique du patient est un facteur majeur de variabilité de la réponse. La réponse clinique peut varier selon le variant au sein d’une même classe de mutations, mais également pour un même variant. Parmi les raisons génétiques possibles de cette variabilité, on peut citer l’existence d’allèles complexes (présence de plusieurs mutations sur un même gène) et de gènes modificateurs qui moduleraient non seulement la sévérité de la maladie, mais également la réponse aux traitements.

Situations à risque ou déconseillées

Il n’y a pas de contre-indication absolue à l’utilisation des -caftor.

Les situations à risque ou déconseillées concernent principalement les cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère et l’association aux inhibiteurs et inducteurs des CYP3A4.

Précautions d’emploi

Les comprimés sont enrobés et ne doivent pas être écrasés.

Les -caftor doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique avancée préexistante (cirrhose, hypertension portale), après évaluation de la balance bénéfices/risques. Dans ce cas, une surveillance étroite doit être mise en place à l’instauration du traitement.

L’incidence des rashs cutanés au cours des études cliniques était augmentée chez les patientes traitées par ivacaftor/tézacaftor/élexacaftor, sans qu’un rôle des contraceptifs hormonaux ne puisse être exclu. L’interruption des deux traitements doit être envisagée en cas de rash, et la réintroduction d’abord des -caftor puis des contraceptifs hormonaux pourra être envisagée en l’absence de récidive.

A noter que les traitements modulateurs de CFTR, en améliorant l’état général de santé, et possiblement en restaurant l’équilibre des sécrétions des muqueuses, sont parfois associés à une augmentation de la fertilité chez les femmes pouvant conduire à la survenue de grossesses non planifiées en cas d’absence de la contraception.

En l’absence de données suffisances, l’utilisation chez la femme enceinte ou allaitante ainsi que chez les patients greffés n’est pas recommandée. Néanmoins, le médecin prescripteur devra considérer la balance bénéfice/risque pour la future mère, chez qui l’arrêt du traitement pourrait s’accompagner d’une diminution de la fonction pulmonaire, entrainant des complications potentiellement graves, notamment au cours de la grossesse ainsi qu’à l’accouchement.

Pas de risque connu ni d’antidote en cas de surdosage.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés en cas de traitement par modulateurs de CFTR sont des céphalées, diarrhées, infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngites et congestions nasales, douleurs abdominales et rash cutanés parfois graves, en plus d’une augmentation des transaminases.

La combinaison ivacaftor/lumacaftor peut également engendrer des dyspnées et nausées, ainsi que des évènements hépatobiliaires graves, tels que des hépatites cholestatiques et encéphalopathies hépatiques.A noter que tézacaftor engendre moins d’effets indésirables que lumacaftor (notamment respiratoires), moins d’interactions médicamenteuses (il n’est pas inducteur de CYP3A) et démontre un meilleur profil pharmacocinétique.

Surveillance des effets

La surveillance des effets indésirables du traitement est essentiellement liée aux effets hépatiques et implique un suivi des transaminases et de la bilirubine totale chez tous les patients avant l’instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’atteinte hépatique ou d’augmentations des transaminases.

En cas d’augmentation importante des transaminases seules (concentration > 5 fois la limite supérieure de la normale) ou d’association de l’augmentation des transaminases ( > 3 x la normale) et de la bilirubine ( > 2 x la normale), le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à sa normalisation. La décision d’une éventuelle reprise du traitement après la normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu.

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  • Dernière modification: : Emmanuelle Bardin Stanislas Grassin Delyle
  • 24 mai 2023