coronavirus logo V9 

*Médicaments de la lithiase biliaire: les points essentiels

Résumé de la fiche

La lithiases biliaire est une pathologie fréquente et qui augmente avec l'âge. Elle peut être asymptomatique (le plus souvent) ou symptomatique sous la forme de plusieurs tableaux cliniques allant de la colique hépatique au choc septique secondaire à une angiocholite.

Dans une majorité des cas, les lithiases étant asymptomatiques, aucun traitement n’est nécessaire. La découverte d’un calcul vésiculaire supérieur à 0,8 cm, même asymptomatique, doit conduire à la cholécystectomie.

Le traitement de base et de première intention d'une lithiase biliaire est chirurgical. En attendant le geste chirurgical, le traitement médicamenteux sera symptomatique avec des antagiques, des anti-spasmodiques et si nécessaires des antibiotiques.

Les traitements médicamenteux spécifiques des lithiases biliaires (acide ursodésoxycholique) sont rarement indiqués et leur seule indication est la contre indication à la prise en charge chirurgicale.

Item(s) ECN

274 : Lithiase biliaire et complications

Rappel physiopathologique

• La fréquence de la lithiase vésiculaire dans les pays occidentaux est d’environ 20%. Elle augmente avec l’âge pour atteindre 60% après 80 ans.
• Près de 80% des sujets ayant un calcul vésiculaire n’ont jamais aucun symptôme. Réciproquement, un calcul vésiculaire se complique dans 20% des cas.
• Il existe 3 types de calculs biliaires : cholestéroliques (80 %), pigmentaires (20 %), mixtes.

• Les calculs cholestéroliques sont favorisés par :
     • un excès de sécrétion biliaire de cholestérol (origine ethnique ou génétique, grossesse) ;
     • un défaut de sécrétion biliaire des facteurs solubilisant le cholestérol : diminution des phospholipides (par exemple, dans le cadre d’une mutation du récepteur MDR3 lors d’un
syndrome LPAC) ou des sels biliaires (résection iléale ou maladie iléale) ;
     • une rétention ou hypomotricité vésiculaire (grossesse, obésité, perte de poids, jeûne, âge).

• Tous ces facteurs concourent à une augmentation de la concentration biliaire en cholestérol et donc à la sursaturation, puis à la nucléation et enfin à la précipitation lithiasique.
• Les facteurs de risque de la lithiase biliaire cholestérolique sont : l’âge, le sexe féminin, le surpoids, la multiparité, le jeûne prolongé, certaines ethnies (rares en France), l’hypertriglycéridémie et certains médicaments (hypocholestérolémiant de type fibrate, oestrogènes).

Médicaments existants

L'acide ursodésoxycholique (DELURSAN, URSOLVANT, CHOLURSO, URSOFALK) est le seul médicament ayant une AMM pour le traitement des lithiases biliaires.

Il est indiqué dans :

· Lithiase biliaire du syndrome LPAC (Low Phospholipid Associated Cholethiasis) ;

· lithiase biliaire cholestérolique symptomatique : au sein d’une vésicule non scléro-atrophique, à paroi normale, symptomatique, chez les patients présentant une contre-indication à la chirurgie. Cet effet relève de plusieurs mécanismes : diminution de l'absorption intestinale du cholestérol, augmentation du catabolisme hépatique du cholestérol en acides biliaires via une augmentation de l'activité hépatique de la cholestérol 7 alpha-hydroxylase. En outre, l'acide ursodésoxycholique maintient le cholestérol biliaire sous forme soluble.

Dans la Lithiase biliaire cholestérolique, la posologie recommandée est de l’ordre de 5 à 10 mg/kg/jour en fonction du poids du patient.

Il est recommandé de prendre le traitement soit en une prise le soir, soit en deux prises matin et soir.

Effets utiles en clinique

Les traitements médicamenteux spécifiques des lithiases biliaires (acide ursodésoxycholique) sont rarement indiqués. En effet, en première intention, le traitement étiologique de la lithiase biliaire sera chirurgical. Par conséquent, la seule indication de l'acide ursodésoxycholique est la contre indication à la prise en charge chirurgicale.

En diminuant la saturation de la bile en cholestérol, l'acide ursodésoxycholique entraine une dissolution de la lithiase biliaire cholestérolique. Bien entendu, l'acide ursodésoxycholique n'aura aucune efficacité sur les lithiases pigmentaires.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire naturel présent en très faible quantité chez l'Homme. Contrairement aux acides biliaires endogènes (acide chénodésoxycholique, cholique, désoxycholique et lithocholique), l'acide ursodésoxycholique est très hydrophile et dépourvu de propriétés détergentes.

L'acide ursodésoxycholique exerce un effet sur la circulation entérohépatique des acides biliaires endogènes : augmentation de leur sécrétion biliaire, inhibition de leur réabsorption active par l'intestin, diminution de leur concentration sanguine. L'administration orale d'acide ursodésoxycholique chez l'homme modifie la composition de la bile en acides biliaires; l'acide ursodésoxycholique devient l'acide biliaire principal et remplace les acides biliaires hydrophobes endogènes potentiellement toxiques pour les hépatocytes et les cholangiocytes, en facilitant leur élimination.

En modifiant la composition de la bile et des sels biliaires hydrophobes, l'acide ursodésoxycholique protège les hépatocytes et les cholangiocytes de la cytotoxicité des acides biliaires endogènes et inhibe l'apoptose des hépatocytes. Ces effets démontrés expérimentalement, peuvent contribuer à expliquer le rôle préventif de l'acide ursodésoxycholique sur le développement de la fibrose, notamment dans la cirrhose biliaire primitive.

En diminuant la saturation de la bile en cholestérol, l'acide ursodésoxycholique entraine une dissolution de la lithiase biliaire cholestérolique.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

L'acide ursodésoxycholique est absorbé passivement au niveau de l'intestin grêle. Son absorption dépend de la dissolution par solubilisation dans les micelles mixtes d'acides biliaires endogènes et sera donc à prendre préférentiellement au cours des repas. L'extraction hépatique du premier passage est de 50 à 60 %. Au niveau du foie, l'acide ursodésoxycholique est conjugué à la glycine et à la taurine. Pour des doses ingérées de 10 à 15 mg/kg/jour, l'acide ursodésoxycholique constitue 50 à 70 % de l'ensemble des acides biliaires circulants.

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 3 à 5 jours.

L'acide ursodésoxycholique est principalement excrété dans les selles, la voie rénale étant une voie mineure d'élimination.

Source de la variabilité de la réponse

Associations médicamenteuses déconseillées

+ Cholestyramine : diminution de l'effet des acides biliaires qui sont fixés par la cholestyramine et éliminés.

La prise de cholestyramine doit être séparée de celle de l'acide ursodésoxycholique d'un intervalle de temps de 4 heures.

Associations médicamenteuses à prendre en compte

+ Ciclosporine : risque de variations des concentrations sanguines de ciclosporine.

Situations à risque ou déconseillées

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· cholécystite aiguë ;

· angiocholite ;

· obstruction complète des voies biliaires ;

· vésicule scléro-atrophiques ;

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés ;

· échec de l'hépato-porto-entérostomie ou absence de la restauration d’un flux biliaire chez l’enfant ayant une atrésie des voies biliaires.

Précautions d’emploi

Un essai clinique au long court comparant l'acide ursodésoxycholique à forte dose (28 à 30 mg/kg/jour) à un placebo a montré un risque plus élevé d'échecs thérapeutiques cumulés (décès, transplantation, varices, cirrhose) chez des patients avec cholangite sclérosante primitive à un stade avancé. De tels échecs n'ont pas été observés à des posologies inférieures. En conséquence, la posologie maximale recommandée de 20 mg/kg/jour ne doit pas être dépassée.

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

En cas d'administration conjointe de cholestyramine, pour traiter le prurit, il conviendra de respecter un intervalle de 4 h au minimum entre la prise de cholestyramine et celle d'acide ursodésoxycholique.

Chez les patients traités avec l’acide ursodésoxycholique, des précautions doivent être prises pour maintenir le flux biliaire.

Il est recommandé de diminuer la posologie, en cas de survenue de diarrhée.

 

Effets indésirables

  • Affections gastro-intestinales :

Fréquents : selles pâteuses, diarrhée.

Très rares : douleur de l'hypochondre droit lors du traitement d'une cirrhose biliaire primitive.

  • Affections hépatobiliaires :

Très rares : calculs biliaires calcifiés, décompensation de cirrhose hépatique, partiellement régressive à l'arrêt du traitement, en cas d'instauration du traitement d'une cirrhose biliaire primitive à un stade avancé.

Fréquence indéterminée : ictère (ou aggravation d’un ictère préexistant), augmentation des transaminases, augmentation du taux sanguin de la phosphatase alcaline, augmentation du taux sanguin de la bilirubine, augmentation des Gamma GT.

  • Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rares : urticaire.

Surveillance des effets

L'efficacité du traitement de la lithiase biliaire doit être vérifiée par échographie ; il est conseillé d'arrêter le traitement en l'absence d'efficacité (disparition des calculs) au bout de 6 mois.

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les tests fonctionnels hépatiques (ASAT, ALAT, Gamma GT) doivent être contrôlés toutes les 4 semaines puis tous les 3 mois. Outre l’identification des patients répondeurs et non répondeurs, cette surveillance permettra la détection précoce d’une éventuelle dégradation de la fonction hépatique.

Une interruption du traitement doit être envisagée si une augmentation considérée comme cliniquement significative des paramètres ci-dessus survient chez des patients dont la fonction hépatique antérieure était stable.

Imprimer la fiche

  • Dernière modification: : Joachim Alexandre
  • 15 mai 2019