*Médicaments de l'hémostase : les points essentiels

Résumé de la fiche

L’hémostase peut être résumée suivant 3 grands systèmes physiologiques en équilibre dynamique :

  • l’hémostase primaire avec les plaquettes sanguines,
  • la coagulation faisant intervenir plusieurs enzymes ou facteurs de la coagulation,
  • la fibrinolyse.

Nous disposons de médicaments inhibiteurs de chacun de ces 3 systèmes avec :

  • les inhibiteurs de l’hémostase primaire ou agents anti-plaquettaires,
  • les inhibiteurs de la coagulation comprenant les inhibiteurs de la synthèse des facteurs de la coagulation (les antivitamines K ou AVK) et les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation (anticoagulants oraux directs et anticoagulants injectables),
  • les fibrinolytiques.

De façon schématique, les indications de ces médicaments sont :

  • pathologies artéro-thrombotiques artérielles pour les agents anti-plaquettaires,
  • pathologies thromboemboliques veineuses et cardio-emboliques pour les inhibiteurs de la coagulation
  • pathologies engageant le pronostic vital (embolie pulmonaire, infarctus du myocarde) pour les fibrinolytiques.

Aujourd’hui, on utilise des stratégies thérapeutiques associant plusieurs de ces médicaments, notamment lors des syndromes coronariens aigus.

Plusieurs agents antiplaquettaires sont disponibles aujourd’hui, comprenant principalement :

  • l’acide acetyl salicylique ou aspirine inhibant la voie du thromboxane A2,
  • les inhibiteurs de P2Y12 comprenant les thiénopyridines (clopidogrel, prasugrel) et le ticagrelor, inhibant la voie de l'adénosine di-phosphate (ADP),
  • les inhibiteurs du récepteur plaquettaire GPIIBIIIa au fibrinogène (abciximab, tirofiban, eptifibatide).

Parmi les anticoagulants, nous disposions auparavant uniquement des antagonistes de la Vitamine K (AVK), produits de synthèse, per os, et de l’héparine non fractionnée (HNF), d’origine animale, administrée par voie intra-veineuse ou sous cutanée. Or les AVK et l’HNF sont d’utilisation délicate en raison de :

  • un index thérapeutique étroit entre risque thromboembolique en cas de sous-dosage et risque hémorragique en cas de surdosage,
  • une variabilité inter et intra-individuelle importante imposant une surveillance biologique de l’effet anticoagulant pour adaptation posologique,
  • un risque de complication grave avec l’HNF dans près de 1% des cas : thrombopénie induite par héparine.

Dans ce sens, de nouveaux inhibiteurs ont été développés, ne nécessitant pas de surveillance obligatoire de l’hémostase, avec des schémas posologiques simplifiés.

Parmi les agents fibrinolytiques, on a tout d’abord utilisé des fibrinolytiques relativement non spécifiques comme la streptokinase et son dérivé, l’anistreplase et l’urokinase. Depuis, de nouvelles molécules plus spécifiques, obtenues par recombinaison génétique d’un activateur du système de la fibrinolyse (rt-PA) ont été développées permettant d’éviter tout risque allergique, d’améliorer le rapport bénéfice-risque et de permettre des protocoles d’administration simple et rapide.

Il faut bien toujours garder à l'esprit que l'efficacité de ces médicaments de l'hémostase est toujours à mettre en balance avec les effets indésirables de ces molécules principalement représentés par les accidents hémorragiques.

Item(s) ECN

224 : Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire
230 : Fibrillation atriale
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

La genèse d’un thrombus peut provenir de 3 stimuli différents, associés ou non, connus depuis le siècle dernier sous le non de triade de Virchow. Cette triade associe :

  • une lésion de l’endothélium vasculaire,
  • une stase sanguine
  • et un état d’hypercoagulabilité.

Ces stimuli activent l’hémostase, système physiologique comprenant :

  • l’hémostase primaire,
  • le système de la coagulation
  • et la fibrinolyse.

Le système de l’hémostase primaire fait intervenir les plaquettes sanguines (PS) selon 3 phases :

  • adhésion plaquettaire : adhésion des PS aux structures sous-endothéliales mises à nu comme le collagène ou le facteur Von Willebrand (facteur VIII F),
  • activation plaquettaire : suite à l’adhésion, les PS s’activent et expriment en surface un récepteur plaquettaire au fibrinogène, le GP IIbIIIa et sécrètent le contenu de leurs granules avec notamment de l’ADP et du Thromboxane A2 capable d’activer à leur tour d’autres PS,
  • agrégation plaquettaire : création de pont entre différentes PS activées par fixation du fibrinogène sur les GP IIbIIIa.

Le système de la coagulation, système enzymatique complexe, réagit en cascade depuis l’activation du complexe facteur tissulaire-facteur VII jusqu’à la formation de la fibrine par la thrombine ou facteur II activé (Figue 1). Comme tout système physiologique, il existe des mécanismes de régulation qui permettent de maintenir le système de le coagulation à l’état d’équilibre. Certains médicaments anticoagulants comme les héparines, vont agir indirectement par la potentialisation d’un de ces inhibiteurs physiologiques (l’antithrombine). Il existe des déficits constitutionnels quantitatifs ou qualitatifs de ces inhibiteurs physiologiques responsables d’un état d’hypercoagulabilité appelé aussi « thrombophilie », à l’origine de pathologies thromboemboliques familiales.

Concernant le système de la fibrinolyse, une fois le thrombus formé, l’organisme est capable de le lyser par l’intermédiaire de la plasmine, dégradant la fibrine en produit de dégradation de la fibrine (PDF).

Médicaments existants

 

Mécanime d'action

Médicament

Origine

Posologie

Agents antiplaquettaires

Inhibition de la voie du thromboxane A2

Acide acétylsalicylique

Synthétique

75–325 mg / jour per os

Inhibition de la voie de l’ADP/récepteur P2Y12

Clopidogrel

Synthétique

50 mg x1 / jour per os

Prasugrel

Synthétique

10 mg x 1 / jour per os

Ticagrelor

Synthétique

90 mg x 2 / jour per os

Inhibition du récepteur plaquettaire GPIIBIIIa au fibrinogène

Abciximab

Génétique

0,125 µg / kg / min IV

Tirofiban Synthétique 2 µg / kg / min IV
Eptifibatide Synthétique 0,1 µg / kg / min IV
Antivitamines K Inhibition de la synthèse des facteurs de la coagulation Acenocoumarol Synthétique Comprimés à 1 et 4 mg*
Warfarine Synthétique Comprimés à 2 et à 5 mg
Fluindione Synthétique Comprimés à 20 mg
Anticoagulants oraux directs Inhibition de la thrombine Dabigatran Synthétique 110 – 150 mg x 2 / jour
Inhibition du facteur Xa Rivaroxaban Synthétique 15–20 mg x 1 / jour
Apixaban Synthétique 2,5–5 mg x 2 / jour
Héparine non fractionnée Inhibition des facteurs IIa et Xa
[anti-Xa / anti-IIa] ~ 1
Héparine calcique Animale SC
Héparine sodique Animale IV
Héparines de bas poids moléculaire Inhibition des facteurs IIa et Xa
[anti-Xa / anti-IIa] ~ 2–4
Daltéparine Animale SC
Enoxaparine Animale SC
Nadroparine Animale SC
Tinzaparine Animale SC
  Inhibition des facteurs IIa et Xa, [anti-Xa / anti-IIa] ~ 20 Danaparoïde Animale SC
  Activité anti-facteur Xa exclusive Fondaparinux Synthétique SC
Hirudines Activité anti-facteur IIa exclusive Désirudine Synthétique SC
Lépirudine Synthétique SC
Bivalirudine Synthétique SC

* nom commercial différent entre les deux posologies

Mécanismes d’action des différentes molécules

On distingue les agents antiplaquettaires, les anticoagulants agissant sur la synthèse des facteurs de la coagulation, ceux agissant en inhibant directement leur activité et les fibrinolytiques.

I. Les agents antiplaquettaires

Les principaux agents antiplaquettaires agissent soit sur l’activation plaquettaire soit sur l’agrégation plaquettaire.

  • Au niveau de l’activation plaquettaire,
    • l’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent la voie du thromboxane A2 en bloquant la cyclo-oxygénase plaquettaire ;
    • les inhibiteurs de la voie de l’adenosine di-phosphate (ADP) exercent leur action en bloquant les interactions entre l'ADP et son récepteur (récepteur P2Y12).
  • Au niveau de l’agrégation plaquettaire, les anti-GPIIbIIIA inhibent la fixation du fibrinogène à son récepteur plaquettaire spécifique (GPIIbIIIa).

 

II. Les inhibiteurs de la synthèse des facteurs vitamine K dépendants ou antivitamines K

Les AVK agissent en inhibant la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants (facteurs II, VII, IX et X et les protéines C et S) par un blocage du cycle de la vitamine K.

III. Les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation (Figure 2)

1- Les anticoagulants oraux directs

Les AOD agissent en bloquant spécifiquement un facteur de la coagulation. Il existe deux sous-familles :

  • les inhibiteurs directs de la thrombine (dont le seul représentant est la dabigatran)
  • les inhibiteurs du facteur Xa ("-xabans", rivaroxaban et apixaban).
2- Les médicaments inhibiteurs antithrombine-dépendants

Ces médicaments agissent indirectement en potentialisant l’effet anti-facteur II et anti-facteur X de l’antithrombine. L’inhibition respective de ces facteurs dépend de la taille des molécules anticoagulantes. On distingue ainsi :

  • l’héparine non fractionnée (HNF),
  • les héparines de bas poids moléculaire (HBPM),
  • le danaparoïde,
  • le fondaparinux.
3- Les médicaments injectables inhibiteurs directs de la thrombine (facteur II)

Ces médicaments vont inhiber directement le facteur IIa de la coagulation, indépendamment de l’antithrombine, en se fixant sur la thrombine en bloquant son site catalytique et/ou le site de fixation du fibrinogène. Il s’agit des dérivés de l’hirudine :

  • désirudine,
  • lépirudine,
  • bivalirudine.

IV. Les fibrinolytiques

Les fibrinolytiques ou thrombolytiques agissent directement ou indirectement sur le plasminogène pour le transformer en plasmine, la plasmine dégradant à son tour la fibrine, constituant fondamental du thrombus. 

Effets utiles en clinique

Les médicaments de l’hémostase sont aujourd’hui souvent associés entre eux avec des stratégies thérapeutiques de plus en plus complexes, notamment lors des syndromes coronariens aigu (SCA). Dans ce sens, il est plus simple d’envisager ce chapitre indication par indication.  

I. Coronaropathies

1 - Syndromes coronariens aigus (SCA)

SCA sans élévation ST

association d’antiplaquettaires (Aspirine + Inhibiteur de la voie de l'ADP) + HBPM ou HNF

SCA avec élévation ST

association d’antiplaquettaires (Aspirine + Inhibiteur de la voie de l'ADP) + HBPM ou HNF

+ fibrinolytique (dans ce cas, le clopidogrel est le seul inhibiteur de la voie de l'ADP indiqué)
ou + angioplastie primaire

2 - Suites d’un syndrome coronarien aigu 

Suite d’un SCA sans élévation ST et avec élévation ST

association d’antiplaquettaires (Aspirine + inhibiteur de la voie de l'ADP) pendant 1 an puis aspirine seule au long cours

 

II. Accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques

1 - Prévention des AVC sur fibrillation auriculaire non valvulaire

Prévention primaire 

Anticoagulants oraux (par AVK ou AODs) en fonction du score CHA2DS2VASc

Prévention secondaire 

Anticoagulants oraux (AVK ou AODs)

2 - Prévention des AVC sur terrain de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques ou sur terrain de FA valvulaire

Prévention primaire 

AVK

Prévention secondaire 

AVK

3 -Prévention des AVC athérothrombotiques

Prévention secondaire 

Aspirine ou Clopidogrel

 

III. Artériopathies oblitérantes des membres inférieurs

Les antiplaquettaires en monothérapie (aspirine ou clopidogrel) sont le traitement de référence dans cette indication (traitement de fond).

 

IV. Prévention de la maladie thromboembolique veineuse

De façon résumée, les HBPM, le fondaparinux et les AODs sont aujourd’hui le traitement de référence de la prévention de la maladie thromboembolique veineuse.

 

V. Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse 

Thromboses veineuses profondes 

HNF ou HBPM ou fondaparinux puis relais AVK

ou AODs (seulement les -xabans)

Embolies pulmonaires

HNF ou HBPM ou fondaparinux puis relais AVK

ou AODs (seulement les -xabans)

Fibrinolytique dans les embolies pulmonaires graves

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

I. Coronaropathies

Syndromes coronariens aigus (SCA)

Dans les SCA, les stratégies thérapeutiques proposées et décrites dans le chapitre « effets utiles en clinique » permettent de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) d’environ 75% par rapport à l’absence de traitement.

Coronaropathies en dehors de la phase aiguë

La prescription d’un antiplaquettaire en monothérapie permet de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire de 30% en prévention primaire de la maladie coronarienne. L’association d'antiagrégants plaquettaires permet de réduire de 20% supplémentaire la morbi-mortalité cardiovasculaire en prévention secondaire au prix d'une augmentation du risque hémorragique.

II. Accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques

Dans la fibrillation auriculaire, les anticoagulants oraux (AVK et AOD) permettent de réduire d’environ 60% le risque d’AVC par rapport à un placebo, et d’environ 35% par rapport à l’aspirine. En cas de FA valvulaire ou de prothèse valvulaire mécanique, les AVK permettent de réduire de 8 à 10 fois le risque d’AVC par rapport à l’absence de traitement. Dans la prévention secondaire des AVC athéro-thrombotiques, un antiplaquettaire en monothérapie permet de réduire le risque de récidive d’AVC d’environ 20 à 40%.

III. Artériopathies oblitérantes des membres inférieurs

Le traitement par antiplaquettaire en monothérapie (aspirine ou clopidogrel) permet de réduire de 20 à 40% la morbi-mortalité cardiovasculaire dans cette situation.

IV. Prévention de la maladie thromboembolique veineuse

Les HBPM réduisent d’environ 60% par rapport à un placebo l’incidence des thromboses veineuses profondes distales et proximales systématiquement recherchées par un examen paraclinique après 20 jours de traitement environ, et ce quelles que soient les situations chirurgicales ou médicales envisagées. En chirurgie orthopédique majeure, le Fondaparinux semble réduire ce risque de 50% supplémentaire.

V. Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse

La prescription d’HNF, d’HBPM ou de Fondaparinux avec un relais par AVK ou les AOD permettent de réduire d’environ 70% le risque de récidive thromboses et/ou d’embolies pulmonaires par rapport à l‘absence de traitement.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

I. Agents antiplaquettaires

médicament

Caractéristiques pharmacocinétiques

Aspirine 

per os, fixation protéique ~100%, durée d’effet > 5 jours

Thiénopyridines 

 

    Clopidogrel

prodrogue, per os, durée d’effet > 5 jours

    Prasugrel prodrogue, per os, durée d'effet > 5 jours
Ticagrelor ne nécessite pas de métabolisme hépatique, per os, durée d'effet > 5 jours

Anti GP IIb IIIa 

 

    Abciximab

intra-veineux, durée d’effet = 48h

    Tirofiban

intra-veineux, durée d’effet = 8h

    Eptifibatide

intra-veineux, durée d’effet = 6h

II. Les inhibiteurs de la synthèse des facteurs vitamine K dépendants ou antivitamines K (AVK)

médicament

Caractéristiques pharmacocinétiques

antagonistes

de la vitamine K  

per os, biodisponibilité ~100%, fixation protéique > 95%,

métabolisme hépatique inductible,

    Acenocoumarol

demi-vie d’élimination ~ 10h

    Fluindione

demi-vie d’élimination ~ 30h

    Warfarine

demi-vie d’élimination ~ 35h à 45h

III. Les anticoagulants oraux directs

Médicament Caractéristiques pharmacocinétiques

Inhibiteur de la thrombine

Dabigatran


Per os, prodrogue inactive, biodisponibilité 6%, action rapide (2-3h), faible liaison aux protéines, élimination rénale à 80%

Inhibiteurs du facteur Xa

     Rivaroxaban
     Apixaban

Per os, ne nécessitent pas de métabolisme hépatique, action rapide (2-3h), forte liaison aux protéines plasmatiques, élimination rénale ≈ 30% (légèrement variable selon la molécule)

IV. Les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation

Les données sont fournies en moyennes, par classe.

médicament

Caractéristiques pharmacocinétiques

Héparine non

Fractionnée (HNF)

IV et SC, biodisponibilité sc ~30%

élimination endothéliale et macrophagique, demi-vie ~ 1h30

Héparines de bas

poids moléculaire (HBPM)

SC, biodisponibilité sc ~100%,

élimination rénale, demi-vie = 3h à 4h

Danaparoïde

IV et SC, élimination rénale, demi-vie ~ 25h

Fondaparinux

SC, élimination rénale, demi-vie ~ 20h

Hirudines

 

    Désirudine

SC, élimination rénale, demi-vie ~ 2h à 3h

    Lépirudine

IV, élimination rénale, demi-vie ~ 1h30

    Bivalirudine

IV, élimination endovasculaire, demi-vie ~ 30 minutes

V. Les fibrinololytiques

Ces médicaments sont donnés par voie IV.

Médicament

Caractéristiques pharmacocinétiques

Streptokinase  

élimination urinaire, demi-vie ~ 80 minutes

Urokinase

métabolisme hépatique et rénale, demi-vie ~ 2 minutes

Altéplase

métabolisme hépatique, demi-vie ~ 4 à 5 minutes

Rétéplase

métabolisme mal connu, demi-vie ~ 5h30

Ténectéplase

métabolisme mal connu, demi-vie ~ 1h à 3h

Source de la variabilité de la réponse

I. Les agents antiplaquettaires

De manière générale, l’association de plusieurs médicaments anti-thrombotiques potentialise l’effet antithrombotique observé au détriment d’une augmentation du risque hémorragique. Aussi, en dehors des indications où ces associations ont montré un rapport bénéfice risque favorable, notamment au cours des syndromes coronariens aigus, il est déconseillé voire contre-indiqué de prescrire 2 anti-thrombotiques chez un même patient.

Médicaments

Sources de variabilité de la réponse

Aspirine
(< 350 mg/j)

  • Plusieurs interactions médicamenteuses en particulier d'ordre pharmacodynamique avec les autres antithrombotiques, avec la pentoxyfyline, les AINS (augmentation du risque hémorragique), les uricosuriques et le méthotrexate (toxicité hématologique)

Inhibiteurs de la voie de l'ADP
     Clopidogrel
     Prasugrel
     Ticagrelor

  • Polymorphismes sur le CYP 2C19 à l'origine de cas de résistance au clopidogrel ; Nécessite un métabolisme hépatique pour être actif (CYP 3A4...) source d'interactions médicamenteuses,
  • Pas de cas de résistance décrits. Nécessite également un métabolisme hépatique pour être actif (CYP 3A4...) source d'interactions médicamenteuses.
  • Ne nécessitte pas de métabolisme hépatique, pas de résistance décrite. Substrat du CYP 3A4 et de la P-gp source d'interactions médicamenteuses.

Anti GPIIbIIIa

  • Augmentation du risque hémorragique chez les femmes, les sujets âgés ou de faible poids corporel et en cas d’insuffisance rénale sévère è contre-indication ou réduction de posologies (Tirofiban)

II. Les inhibiteurs de la synthèse des facteurs vitamine K – dépendants ou antivitamines K (AVK)

Medicament

Sources de variabilité de la réponse

AVK

  • Polymorphisme génétique des enzymes impliquées dans le métabolisme des AVK (cytochromes P450) ou de la vitamine K
  • Apport alimentaire en vitamine K
  • Toutes pathologies intercurrentes aiguës
  • Nombreuses interactions médicamenteuses

III. Les anticoagulants oraux directs

Médicament Source de variabilité de la réponse
Inhibiteur de la thrombine
Dabigatran

Substrat de la P-gp source d'interactions médicamenteuses

Accumulation en cas d'insuffisance rénale, posologie à adapter à la fonction rénale, contre indication en cas de clairance < 30 mL/min.

Inhibiteurs du facteur Xa
     Rivaroxaban
     Apixaban

Substrat de la P-gp et du CYP 3A4 sources d'interactions médicamenteuses

Accumulation en cas d'insuffisance rénale, posologie à adapter à la fonction rénale, contre indication en cas de clairance < 30 mL/min

 

IV. Les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation

Medicament

Sources de variabilité de la réponse

HNF

- syndrome inflammatoire : efficacité réduite par fixation non spécifique de l’HNF aux protéines de l’inflammation, possibilité de potentialisation en cas de thrombopénie

HBPM,

Danaparoïde, Fondaparinux

- risque hémorragique accru chez l’insuffisant rénal (contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère à doses curatives), le sujet âgé et/ou de faible poids corporel, possibilité de potentialisation en cas de thrombopénie

Hirudines

- insuffisances rénale et hépatique

- possibilité de potentialisation par production d’anticorps anti-hirudines è surveillance particulière en cas de ré-introduction

- âge, poids corporel

V. Les fibrinolytiques

Medicament

Sources de variabilité de la réponse

Fibrinolytiques

- surveillance particulière en cas de ré-introduction (Streptokinase, Urokinase)

- âg

Précautions d’emploi

Tous les médicaments de l’hémostase doivent être utilisés avec précaution notamment en cas de risque hémorragique, c'est-à-dire en cas de :

  • lésions organiques susceptibles de saigner
  • intervention récente chirurgicale, en particulier neurochirurgicale et ophtalmologique
  • ulcère gastroduodénal récent ou en évolution
  • varices oesophagiennes
  • hypertension artérielle maligne ou sévère non contrôlée
  • AVC

Ces précautions doivent être majorées en cas d’association d’antithrombotiques prescrite sur avis spécialisé (syndromes coronariens aigus…). D’autres effets indésirables nécessitent des précautions spécifiques :

Médicament

Précautions d’emploi

Agents antiplaquettaires

- Aspirine

- préférer un autre antiplaquettaire en cas d’antécédent gastro-duodénal

- choisir la dose la plus faible possible (~ 75 à 160 mg / j)

- Inhibiteurs de la voie de l'ADP

     Thienopyridines

     Ticagrelor

 


prudence chez l’insuffisance hépatique

prudence en cas de bradycardie

- Anti GPIIbIIIa

- prudence chez l’insuffisance hépatique, rénal, en cas de thrombopénie

- limiter les abords vasculaires non compressibles

Anticoagulants oraux

 AVK

- tout traitement associé doit faire envisager une interaction médicamenteuse

AODs

- tout traitement associé doit faire envisager une interaction médicamenteuse

- Prudence chez le patient âgé (à fortiori > 80 ans) et/ou insuffisant rénal et/ou ayant un poids corporel < 50 kg

Inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation

- HBPM

- Danaparoïde,

- Fondaparinux

- prudence chez l’insuffisant rénal modéré et chez les sujets présentant un risque d’accumulation (sujet âgé, faible poids corporel)

Hirudines

- prudence en cas d’insuffisance hépatique et rénale

Fibrinolytiques

streptokinase

- prudence en cas de ré-administation dans l’année qui suit

- prudence en cas d’infection streptococcique récente (diminution de l’efficacité et risque allergique augmenté

dérivés du rtPA

- prudence en cas d’hypertension artérielle non contrôlée, si âge > 75 ans, si faible poids corporel

- prudence en cas de ré-administration (pas de données)

Effets indésirables

I. Les accidents hémorragiques

La fréquence des accidents hémorragiques graves varie en fonction du type de médicaments antithrombotiques, de la posologie administrée et du terrain/comorbidités du patient : moins de 1 % sous antiplaquettaires, 1 à 5 % sous anticoagulants et plus de 5 % sous fibrinolytiques avec notamment près de 1 % d’accidents hémorragiques intracraniens.

En dehors de mesures générales de prise en charge d’un accident hémorragique, certains accidents hémorragiques potentiellement graves peuvent être contrôlés par des mesures spécifiques, impératives à connaître :

hémorragie sous :

Mesures spécifiques

Agents antiplaquettaires

- Discuter desmopressine (en cas de nécessité absolue)

AVK

- Vitamine K1 (délai d’action retardé, environ 24h)

- Apports de facteurs de la coagulation (délai d’action immédiat, facteurs vitamine K dépendants ou "totaux")

AODs

- Antidotes spécifiques : idarucizumab pour le dabigatran (déjà disponible), Andexanet alpha pour les inhibiteurs du facteur Xa (pas encore disponible)

- Apports de facteurs de la coagulation (délai d’action immédiat)

HNF

- Antidote spécifique : sulfate de protamine (délai d’action immédiat)

- Apports de facteurs de la coagulation (délai d’action immédiat)

HBPM

- Antidote spécifique : andexanet alpha (identique avec les AODs inhibiteurs du facteur Xa, pas encore disponible)

- Apports de facteurs de la coagulation (délai d’action immédiat)

Fibrinolytiques

- Apports de facteurs de la coagulation (délai d’action immédiat)

II Les thrombopénies induites par héparine

Les thrombopénies induites par héparine (TIH) sont de mécanisme immuno-allergique et se compliquent de manifestations thrombotiques artérielles ou veineuses, potentiellement mortelles en l’absence de traitement. Les TIH représentent l’effet indésirable le plus grave des inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation antithrombine-dépendants, la fréquence variant avec le médicament utilisé :

Medicament

fréquence des TIH

HNF

~1 %

HBPM

< 1 %

Danaparoïde

5% de réactivité croisée avec les héparines

Fondaparinux

0

Cet effet est suffisamment fréquent et grave pour imposer une surveillance des de la NFS pour l’HNF, les HBPM et le Danaparoïde.

III. Les hypersensibilités générales ou cutanées

Cet effet indésirable sera détaillé dans les chapitres spécifiques.

Surveillance des effets

I. Les agents antiplaquettaires

Aucune surveillance de l’hémostase primaire en pratique.
Surveillance plaquettaire sous antiGPIIbIIIa.

II. Les inhibiteurs de la synthèse des facteurs vitamine K – dépendants ou antivitamines K (AVK)

Les AVK nécessitent une surveillance régulière du Temps de Quick (TQ) exprimé aujourd’hui en International Normalised Ratio (INR) :

INR = [ TQ du malade / TQ du témoin ] ISI
ISI : indice de sensibilité international des réactifs utilisés

L’INR est corrélé au risque hémorragique et au risque thromboembolique.

III. Les anticoagulants oraux directs

Les AODs ne nécessitent pas de surveillance biologique régulière. En cas d'hémorragie grave ou de nécessité d'une chirurgie urgente (définie comme une chirurgie ne pouvant être reportée) chez un patient sous AODs, des dosages spécifiques peuvent être réalisés :

  • dabigatran : dosage de l'hemoclot thrombin inhibitor
  • inhibiteurs du facteur Xa : dosage de l'activité anti-Xa spécifique des AODs

 

IV. Les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation

Médicament

surveillance

 

Les inhibiteurs antithrombine-dépendant

HNF, HBPM et Danaparoïde

Fondaparinux

surveillance impérative de la numération plaquettaire en raison du risque de thrombopénie induite par héparine.

surveillance simplifiée mais indispensable.

HNF à dose prophylactique

pas de surveillance

HNF à dose curative

Temps de céphaline avec activateur (TCA)

HBPM

aucune surveillance systématique. Activité anti-facteur Xa utile chez les sujets à risque d’accumulation (âge >75 ans) et/ou insuffisance rénale et/ou faible poids corporel et/ou en cas de traitement très prolongé. 

Danaparoïde

surveillance de l’activité anti facteur Xa 

Fondaparinux

pas de surveillance de l’hémostase.

 

Les inhibiteurs directs de la thrombine

Désirudine 

aucune surveillance sauf TCA en cas d’insuffisance rénale ou hépatique

Lépirudine 

Bivalirudine

surveillance du TCA, du test à l’Ecarine ou de l’activité anti-facteur IIa

V. Les fibrinolytiques

De façon générale, pas de surveillance.

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  • 27 juillet 2018

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