Macrolides

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Dans la bactérie, les macrolides se fixent sur les ribosomes pour perturber la synthèse protéique.
Les résistances sont transmises par des plasmides qui codent essentiellement des enzymes dénaturant les sites de fixations sur le ribosomes (voir animation).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Spectre d’activité antibactérienne :

Ce sont des antibiotiques bactériostatiques ou lentement bactéricides sur le tréponème et sur les bactéries Gram (+) en général où ils représentent une alternative aux beta-lactamines, Leur spectre s’étend à de nombreux germes atypiques (mycoplasme pneumoniae, legionelles, chlamidiae campylobacter jejuni et H. Pylori), contre lesquels ils peuvent être des antibiotiques de premier choix parce qu’ils les atteignent dans leurs sanctuaires biologiques (milieu intracellulaire, mucus gastrique). A noter aussi la sensibilité des toxoplasmes à la spiramycine et à la clarithromycine.

Figure 3 : spectre d’activité antibactérienne

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La biodisponibilité des macrolides varie de 30 à 80% selon les produits et les sujets en raison d’une résorption incomplète et d’un métabolisme hépatique. Leur liaison aux protéines est cliniquement peu significative (sauf la roxithromycine : 96%). Leur caractère lipophile leur accorde une très bonne diffusion dans les tissus comme le poumon, le foie, la bile, les reins, ou les amygdales, mais ils ne passent pas dans le LCR. Leur concentration intracellulaire est particulièrement élevée dans les macrophages et les polynucléaires. Ils sont métabolisés par la voie des cytochromes P450 (CYP 3A4) et éliminés par la bile. Leur demi-vie d’élimination est très variable : 2 à 3h pour l’erythromycine, la josamycine et la clarithromycine, 8 à 10h pour la roxithromycine et la spiramycine et plus de 2 jours pour la dirithromycine et l’azithromycine (séquestration tissulaire).

Tableau 1 : Pharmacocinétique des macrolides

1 Prodrogue (les valeurs données sont celles des métabolites), 

2 il existe une forme d’erythomycine base (Logécine®) dont la Tmax est de 3h
Les Tmax relévés dans le tableau sont celles de la voie orale lorsqu’il existe à la fois des formes orales et des formes intraveineuses (Erythromycine, spiramycine).

Source de la variabilité de la réponse

Le bol alimentaire réduit la résorption digestive des macrolides les plus anciens (erythromycine, spiramycine, josamycine)

Chez le nouveau-né, la posologie d’erythromycine doit être adaptée à l’immaturité du catabolisme hépatique (risque d’arythmie)

Interactions médicamenteuses : 

A l’exception de la spiramycine, tous les macrolides, sauf la spiramycine, inhibent le métabolisme de nombreux médicaments en formant des complexes plus ou moins stables avec les cytochromes P-450 3A4. Les interactions les plus graves (celles qui sont contre-indiquées) concernent les médicaments métabolisés par le CYP 3A4 dont le surdosage est particulièrement dangereux : 

- Dérivés de l’ergot de seigle (risque d’ischémies distales), 

- cisapride, bépridil, mizolastine et pimozide (risque d’arythmies), 

- certaines statines (risque de rhabdomyolyse). 

- D’autres mesures sont préconisées pour beaucoup de médicaments et il convient de vérifier le cahier des interactions du Vidal avant toute association avec un macrolide.

Situations à risque ou déconseillées

Allergie à un macrolide: erythromycine, josamycine, spiramycine, midecamycine
Allergie au macrolide envisagé : les autres
Certaines associations (cf effets indésirables)

Précautions d’emploi

La forme IV d’erythromycine ne doit pas être administrée trop rapidement (risque d’arythmie) ni associée à un autre médicament dans le même abord veineux.

La fonction hépatique doit être surveillée si les macrolides s’avèrent indispensables dans l’insuffisance hépatique sévère.

Effets indésirables

Les effets secondaires des macrolides sont rares. Les plus fréquents sont les troubles gastro-intestinaux. Les plus sérieux sont l’atteinte hépatique et les risques liés aux interactions médicamenteuses.

1. Effets gastro-intestinaux : anorexie, nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées. Ils sont fréquents mais ne nécessitent que rarement l’interruption prématurée du traitement. Une partie des effets digestifs résulte de la stimulation directe de la motilité digestive démontrée avec l’erythromycine, l’azythromycine et la clarythromycine. Les troubles digestifs de l’erythromycine iv peuvent prendre la forme de colite sévère.

2. Toxicité hépatique : hépatotoxicité réversible en particulier avec l’érythromycine et plus exceptionnellement avec tous les macrolides. Des hépatites aiguës cholestatiques ou cytolytiques ont été décrites avec différents sels d’érythromycine surtout après un traitement prolongé. Elles sont beaucoup plus rares avec les autres macrolides. Le tableau clinique est celui d’une cholecystite ou d’une cholangite aiguë. Les signes cliniques régressent rapidement à l’arrêt du traitement. Une élévation des transaminases est observation relativement commune avec tous les macrolides (sauf midecamycine et, pour l’instant, la télithromycine). 

3. Manifestations allergiques cutanées.

4. Eosinophilie : (clarythromycine, azithromycine > roxithromycine)

5. Allongement de QT : érythromycine, clarythromycine (CI de toute association avec des produits allongeant aussi QT et arythmogènes par eux mêmes).

6. Ototoxicité (acouphènes,baisse de l’audition) : très rare liée aux fortes doses, à l’âge ou à une insuffisance hépatique (erythromycine, azythromycine, clarythromycine)

7. Rares dysgueusies avec la clarithromycine. 

8. Rares syndromes pseudo-myasthéniques transitoires sous clarythromycine. 

9. Torsades de pointes sous érythromycine : en général (sauf un ou 2 cas) après administration iv, toujours associé à d’autres circonstances favorisantes (médicaments allongeant QT, diurétiques, bradycardie, age, sexe féminin, cardiopathie).

Surveillance des effets

L’efficacité est contrôlée par la clinique.