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pharmaco-medicale

Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

Les hypnotiques antihistaminiques

Résumé de la fiche

Hormis leur indication dans l’allergie, certains antihistaminiques H1 sont prescrits dans l'insomnie pour laquelle ils possèdent une action centrale.

Les anti-H1 indiqués dans l'insomnie, possèdent tous des propriétés anticholinergiques associées et sont contre-indiqués chez les patients à risque de glaucome à angle fermé ou de troubles urétro-prostatiques (risque de rétention urinaire). Leur association avec d’autres substances atropiniques est déconseillée.

La surveillance du traitement portera notamment sur le respect d’une durée courte de traitement. L’existence et la tolérance d’une somnolence diurne pourra nécessiter une diminution des doses.

Item(s) ECN

110 : Troubles du sommeil de l'enfant et de l'adulte
330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

L'histamine est un neurotransmetteur clef dans la régulation de l'état d'éveil. L'histamine est produite par les neurones du noyau tubéromamillaire de l'hypothalamus. Les neurones histaminergiques projettent vers la plupart des structures cérébrales (cortex préfrontal, thalamus, noyaux du tronc cérébral, hypothalamus) et il existe dans le cerveau au moins 3 types de récepteurs à l'histamine. Les récepteurs H1 postsynaptiques sont les mieux connus et impliqués dans la régulation de l'éveil, les récepteurs H2 postsynaptiques (dont l'action est encore méconnue), les récepteurs H3 présynaptiques (rétrocontrole négatif de la libération d'histamine). 

Médicaments existants

Parmi les antihistaminiques H1 utilisés comme hypnotiques, on retrouve :

  • la doxylamine
  • l'hydroxyzine
  • l’alimémazine

Mécanismes d’action des différentes molécules

Leur effet sédatif repose sur une action antagoniste au niveau des récepteurs cérébraux à l’histamine (H1), notamment au niveau de l’hypothalamus postérieur ventrolatéral intervenant dans la régulation de l’éveil. L’existence d’une activité anticholinergique associée à l’action antihistaminique pourrait être un facteur de potentialisation de l’effet sédatif.
Les effets de ces produits sur les différents paramètres du sommeil ont été peu étudiés en raison de l’ancienneté d’un grand nombre de ces molécules, utilisés davantage dans l’allergie que dans l’insomnie.

Effets utiles en clinique

Le principal effet recherché est une induction du sommeil pour le traitement de l'insomnie.

On retrouve aussi un effet anxiolytique pour l'hydroxyzine, avec une utilisation en psychiatrie mais aussi en anesthésie comme prémédication avant une chirurgie.

Aussi, les antihistaminiques anti-H1 sont utilisés pour le traitement des manifestations allergiques telles que les rhinites saisonnières et certaines dermatoses (urticaire, piqûre d’insecte, prurit allergique).

 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les antihistaminiques H1 présentent les effets cliniques suivants :

un effet anxiolytique: il est certes moins puissant que les benzodiazépines mais explique que ces médicaments peuvent représentés des alternatives intéressantes notamment dans les formes mineures d’anxiété ou en anesthésiologie comme prémédication

un effet sédatif: il se manifeste par une somnolence plus ou moins intense, des vertiges, des difficultés de concentration. L’existence éventuelle d’une activité anticholinergique associée à l’action antihistaminique pourrait être un facteur de potentialisation de l’effet sédatif ou d’altérations des capacités de mémorisation.

effet antinaupathique: l’action sur le mal des transports est liée à l’activité anticholinergique.

effet anticholinergique: aux doses utilisées en thérapeutique, certains antihistaminiques (e.g. astémizole) peuvent être considérés comme dépourvus d’activité anticholinergique au niveau des récépteurs muscariniques. Par contre d’autres produits (e.g. hydroxyzine, doxylamine) ont des propriétés anticholinergiques à doses usuelles.

effet adrénolytique : cet effet est présent chez certains antihistaminiques, notamment ceux du sous-groupe des phénotiazines. Cet effet peut entraîner une hypotension orthostatique (effet adrénolytique périphérique). Cet effet peut contribuer à renforcer l’effet sédatif d’origine histaminergique.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les caractéristiques pharmacocinétiques et métaboliques des antihistaminiques H1 sont relativement peu connues en raison de l’ancienneté d’un grand nombre de molécules et de leur relative bonne tolérance.

Pour l'hydroxyzine et la doxylamine la Tmax est d'environ 2h.

L'hydroxyzine est fortement métabolisées par le foie avec un effet de premier passage.

Ces produits ont une biodisponibilité généralement moyenne, une demi-vie variable (pouvant être prolongée, jusqu’à 30 heures). Médicaments lipophiles, ils passent la barrière hémato-encéphalique, expliquant leur effet sédatif.

Source de la variabilité de la réponse

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES DES ANTIHISTAMINIQUES AYANT DES EFFETS ANTICHOLINERGIQUES

Compte tenu des effets atropiniques de ces molécule, leur association avec l’atropine et d’autres substances atropiniques (antidépresseurs tricycliques, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, neuroleptiques phénothiaziniques) peut entraîner une addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche.

REPONSE DES POPULATIONS PHYSIOLOGIQUE PARTICULIERE

Chez les personnes âgées, l’utilisation des antihistaminiques avec des effets anticholinergiques doit être prudente en raison du risque de confusion mentale.

Concernant l’utilisation de ces molécules chez la femme enceinte ou qui allaite, les informations disponibles sont très variables selon les molécules :

  • Doxylamine : au regard des résultats d’études épidémiologiques excluant le risque malformatif ou foetotoxique de la doxylamine, ce produit peut être utilisée pendant la grossesse. En revanche, compte tenu des effets anticholinergiques, il faudra surveiller les fonctions neurologiques et digestives des nouveaux-nés.
  • Alimémazine : en l’absence de données suffisamment pertinente, il est préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant la grossesse et durant l’allaitement
  • Hydroxyzine : effet tératogène retrouve chez l'animal (non observé chez l'homme), utilisation pendant le premier trimestre déconseillée. L'utilisation en fin de grossesse/pendant l'accouchement peut entrainer chez le nouveau-né une hypotonie, des mouvements anormaux comprenant des troubles extrapyramidaux, des mouvements cloniques, une dépression du SNC, des troubles hypoxiques, une rétention urinaire.

Toutes ces molécules sont déconseillées en cas d'allaitement.

Situations à risque ou déconseillées

Les antihistaminiques H1, du fait de leurs effets anticholinergiques, sont contre-indiqués chez les patients avec un antécédent personnel ou familial de glaucome à angle fermé ainsi que ceux présentant des troubles urétro-prostatiques (risque de rétention urinaire).

Précautions d’emploi

Comme pour tout produit hypnotique, il sera préconiser au patient de prendre son traitement quelques minutes avant le coucher.

L’association de boissons alcoolisées est à déconseiller pendant le traitement en raison du risque de potentialisation de l’effet sédatif.

Il faut informer le patient de la possibilité de chute ou de sensations vertigineuses en cas de lever nocturne.

Les anti-H1 doivent être utilisés avec prudence chez les personnes âgées en raison de ce risque de chute, de sédation, de confusion, d'hypotension orthostatique, l'hydroxyzine n'est pas recommandé chez les sujets agés en raison d'une diminution de l'élimination dans cette population.

Effets indésirables

Outre la sédation, l’effet anticholinergique de ces molécules peut entraîner une sécheresse buccale, une tachycardie, une rétention urinaire, des troubles de l’accommodation, constipation, une confusion mentale.

Des phénomènes de tolérance sont observés avec ces produits, présentant des effets psychoactifs non négligeable (sédation, effet atropinique). Cette tolérance peut aboutir à un usage abusif voire à une pharmacodépendance.

Enfin, il est notable de mentionner que dans les systèmes de surveillance sur les effets des médicaments notamment via le réseau des CEIP-Addictovigilance, des ordonnances suspectes contenant ce type de médicaments ont été signalées ainsi que des cas de soumission chimique.

Surveillance des effets

La surveillance du traitement, outre l’évaluation de l’efficacité sur l’insomnie portera sur l’évaluation des effets indésirables du médicament notamment sur l’existence et la tolérance d’une somnolence diurne qui pourra nécessiter une diminution des doses.

La surveillance du traitement portera aussi sur le respect d’une durée courte de traitement sachant que des cas d’abus et de pharmacodépendance ont été rapportés avec ces produits.

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  • 12 mai 2023