Lamotrigine
Résumé de la fiche
La lamotrigine (LTG) est un anti-épileptique de deuxième génération efficace dans les épilepsies généralisées et partielles. Devant son large spectre anti-épileptique et son bon profil de tolérance, la lamotrigine est devenu progressivement un anti-épileptique prescrit en première intention.
Toutefois, des effets indésirables cutanés potentiellement graves sont possibles et nécessitent une augmentation très progressives des doses de LTG surtout en association avec l'acide valproique.
Le profil pharmacocinétique de la lamotrigine est favorable toutefois, en cas sa prise concomitante avec des médicaments anti-épileptiques inducteurs enzymatiques et des contraceptifs oraux, ses concentrations plasmatiques peuvent diminuer avec potentiellement un impact sur son effet thérapeutique.
La LTG est particulièrement prescrit pour le traitement d'épilepsie des femmes en âge de procréer et des femmes enceintes car son potentiel teratogène sera faible par rapport à d'autres alternatives thérapeutiques (par ex. l'acide valproique).
Item(s) ECN
72 : Prescription et surveillance des psychotropes103 : Épilepsie de l'enfant et de l'adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
Médicaments existants
Lamotrigine comprimés
Mécanismes d’action des différentes molécules
L’activité antiépileptique de la lamotrigine s’explique par ses actions au niveau des canaux sodiques (principalement) et calciques voltage-dépendants, avec comme conséquence de leur inhibition, une diminution de l’excitabilité des membranes cellulaires. Par ailleurs, la lamotrigine inhibe la libération du glutamate, acide aminé excitateur, au niveau pré-synaptique.
Comme pour la plupart des anti-épileptiques agissant sur les canaux voltages dépendants, l’action bloquante de ce produit est caractérisée par une propriété d’ «use-dependance», c’est-à-dire que la lamotrigine bloque préférentiellement les cellules qui s’activent de façon répétée et que plus la fréquence d’excitation est importante, plus la lamotrigine est efficace.
Cette propriété permet d’éviter d’interférer avec les dépolarisations de basse fréquence des neurones que l’on peut observer en mode d’activité normal, alors que l’excitation trop fréquente des neurones est observée dans l’épilepsie.
Effets utiles en clinique
La lamotrigine est indiquée :
- dans les épilepsies partielles, avec ou sans généralisation secondaire.
- dans les épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonicocloniques, myocloniques, atoniques, absences, syndrome de Lennox-Gastaut en monothérapie ou en traitement adjuvant d’un autre anti-épileptique, chez l’adulte et chez l’enfant de 2 à 12 ans.
La LTG ets egalement indiquée dans la prevention des épisodes depressifs chez les patients presentant un trouble bipolaire de type I.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
L’activité de la lamotrigine est généralement rattachée à son action sur les canaux voltage-dépendants (pré- et post synaptiques), en stabilisant les membranes neuronales. Elle inhibe egalement la libération du glutamate (excitateur) lors des potentiels répétés.
Les études pharmacologiques ont montré que la lamotrigine n’interagissait pas avec les principaux récepteurs (et en particulier avec le récepteur NMDA) ou neurotransmetteurs de l’organisme mis à part une faible inhibition du récepteur 5HT3. Par ailleurs, la lamotrigine serait un inhibiteur de la dihydrofolate réductase.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Les concentrations plasmatiques sont comprises dans un intervalle large (10 à 60 µmol/L) puisqu’il n’existe pas de relation entre ces concentrations et la toxicité ou l’efficacité anti-épileptique.
Il est donc recommandé d’ajuster la posologie en fonction de l’efficacité clinique observée et de ne pas faire de suivi des concentrations plasmatiques.
En raison des effets indésirables, notamment cutanés, la prescription de lamotrigine doit suivre un schéma très précis avec posologie initiale chez l’adulte en monothérapie de 50mg/j pendant 2 semaines, 100mg pendant les 2 semaines suivantes et ensuite si nécessaire augmentée de 50 à 100mg toutes les 1 à 2 semaines afin d’obtenir des doses de maintien entre 20 et 500mg /jour. Les doses de LTG sont généralement plus basses en association avec l'acide valproique (100 à 200 mg/j) et l'augmentation des doses est plus progressive.
La pharmacocinétique de ce produit est linéaire jusqu’à des doses de 450mg/j.
Absorption
La lamotrigine est très rapidement et complètement absorbée au niveau gastro-intestinal avec un effet de premier passage hépatique négligeable. Il est à noter que le bol alimentaire retarde le pic de concentration plasmatique d’environ 1h30.
Distribution
Elle est très largement distribuée dans le corps. Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 55%.
Métabolisation
La lamotrigine est métabolisée de façon très importante au niveau du foie, en subissant une oxydation et une glucuroconjugaison. Son métabolisme peut être affecté par l’utilisation concomitante d’autres anti-épileptiques en particulier les effets inducteurs qui accélèrent son métabolisme. En fonction de l’association avec un autre anti-épileptique, les posologies doivent être ajustées.
Elimination
L’excrétion est presque entièrement dans les urines sous forme de métabolites. La demi-vie d’élimination est environ de 24-29 heures.
Source de la variabilité de la réponse
La principale source de variation provient de l’association de la lamotrigine avec d’autres anti-épileptiques en raison d’interactions médicamenteuses :
- avec l’acide valproïque, et par extension le valpromide et le divalproate de sodium : augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine et de sa toxicité.
- avec les anti-épileptiques inducteurs enzymatiques (phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine et par extension oxcarbazépine) : augmentation du métabolisme de la lamotrigine, pouvant conduire à un éventuel manque d’efficacité
- avec le millepertuis : diminution des concentrations plasmatiques et l’efficacité de la lamotrigine (contre-indication).
- avec les contraceptifs oraux : diminution des concentrations de lamotrigine. Il est donc conseillé d’éviter l’association à des contraceptifs oraux ou de mettre en route la contraception une fois que le traitement par lamotrigine est équilibré. Pendant toute la durée de l’association, une surveillance clinique avec adaptation de la posologie de la lamotrigine est nécessaire.
Situations à risque ou déconseillées
En raison de la toxicité cutanée de la lamotrigine qui peut apparaître au cours de la mise en place du traitement, il est nécessaire de respecter strictement les doses initiales prescrites, les adaptations posologiques et les délais d’augmentation de posologie. En effet, l’augmentation trop rapide des doses ou une dose initiale trop importante favorise largement la survenue de ces réactions cutanées (principalement au cours des huit premières semaines de traitement).
Par ailleurs, les réactions cutanées sont plus fréquentes chez l’enfant que chez l’adulte, ce qui justifie de réserver ce traitement aux formes sévères des épilepsies partielles ou généralisées, réfractaires aux thérapeutiques anti-épileptiques habituelles. Enfin, la toxicité cutanée doit conduire à éviter l’association de la lamotrigine avec des antiépileptiques également toxiques au niveau cutané, comme l’acide valproïque.
La survenue d’une toxicité cutanée ou allergique doit conduire à l’arrêt de la lamotrigine et à sa contre-indication.
L’utilisation de la lamotrigine est possible pendant la grossesse. La supplémentation par l’acide folique quatre semaines avant la conception et huit semaines après ne semble pas avoir d’effets sur les folates. Une surveillance clinique est nécessaire puisque une diminution de ses concentrations plasmatiques est possible au cours de la grossesse.
Précautions d’emploi
L’utilisation de la lamotrigine chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux doit être particulierement surveillée.
Tout symptôme cutané ou grippal peut être la révélation d’une hypersensibilité et doit conduire à une consultation médicale.
Effets indésirables
Les risques les plus importants avec la lamotrigine sont :
- les effets indésirables cutanés graves, à type de Steven Johnson et syndromes de Lyell, plus particulièrement chez les enfants et le plus souvent durant les 8 premières semaines du traitement.
- les réactions d’hypersensibilité, qui peuvent se manifester par une fièvre, un malaise, des symptômes grippaux, une somnolence, une lymphadénopathie, des oedèmes faciaux et quelquefois par des dysfonctionnements hépatiques, une leucopénie et une thrombopénie. La conjonction avec une éruption cutanée est possible.
- des effets plus généraux à type d’œdème de Quincke, photosensibilité, diplopie, vision trouble, conjonctivite, étourdissement, somnolence, insomnie, maux de tête, ataxie, nistagmus, tremblements, fatigue, nausées, vomissements, irritabilité, agression, hallucination, agitation et confusion.
- des effets hépatiques, le plus souvent prévenus par une augmentation très progressive des doses.