L-dopa

Résumé de la fiche

La L-Dopa, précurseur de la dopamine traverse la barrière hémato-encéphalique et est captée par les neurones dopaminergiques puis transformée en dopamine. Ceci est possible tant qu'il y a suffisamment de neurones dopaminergiques nigrostriés pour assurer la capacité de synthèse, de stockage et de relargage progressive de la dopamine chez le patient parkinsonien.

Le traitement par L-dopa constitue la pierre angulaire du traitement de la maladie de Parkinson. L’effet antiparkinsonien de la L-Dopa reste plus puissant et plus durable que celui des agonistes dopaminergiques. La L-Dopa permet d’augmenter l’espérance de vie des parkinsoniens d’environ 5 ans.

La résorption digestive est limitée par de nombreux facteurs (vitesse de vidange gastrique, décarboxylation de la L-Dopa au niveau de la paroi de l’estomac, compétition entre la L-Dopa et de nombreux acides aminés au niveau d’un transport commun lors du franchissement de la barrière intestinale). Le pic plasmatique est atteint en moyenne en 1 à 2 heures et  la demi-vie d'élimination est courte (1,5 heures). L'association avec un inhibiteur de la dopa-décarboxylase (bensérazide ou carbidopa) qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique améliore le profil pharmacocinétique avec une meilleure biodisponibilité globale et centrale et une demi-vie d'élimination qui passe à 3 heures.

La fréquence et la sévérité des effets indésirables périphériques sont limitées par l’association systématique à la L-Dopa des inhibiteurs de la dopa-décarboxylase. La dopamine provoque nausées et vomissements par stimulation des récepteurs dopaminergiques de la paroi de l’estomac et de la zone gâchette du vomissement (area postrema) et hypotension orthostatique par stimulation des récepteurs dopaminergiques vasculaires (vasodilatation) et rénaux.

Les effets indésirables centraux dopaminergiques sont :

Les troubles psychiatriques (agitation, anxiété, délire interprétatif, hallucinations) qui seraient la conséquence d’une stimulation excessive des récepteurs dopaminergiques mésocorticolimbiques et/ou d’une hyperactivité sérotoninergique. D'autres effets indésirables dits "de classe" sont les troubles du comportement, essentiellement des comportements compulsifs à type de addiction au jeu, achats compulsifs, punding (comportements répétitifs sans but) et d'hyperséxualité. La sédation et somnolence excessive (endormissements brusques) est un effet indésirable fréquent alors que le pseudo syndrome malin des neuroleptiques est très rare. 

Les troubles moteurs: les fluctuations motrices et les dyskinésies qui touchent environ 86% des patients parkinsoniens approximativement après 5 à 10 ans de traitement. Plusieurs facteurs (diminution des capacités de stockage de la dopamine, modification de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques post synaptiques) participeraient à leur physiopathologie.

Item(s) ECN

104 : Maladie de Parkinson

Médicaments existants

LEVODOPA® (L-dopa)
 
MODOPAR® gélule (L-dopa + bensérazide)
SINEMET®, cp (L-dopa + carbidopa) 
DUODOPA® gel intestinal (L-dopa + carbidopa)
Formes à libération prolongée: MODOPAR LP® et SINEMET LP®
 
STALEVO® cp (L-dopa + carbidopa + entacapone)

Mécanismes d’action des différentes molécules

La L-Dopa est le précurseur de la dopamine capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. La L-Dopa exogène sera captée par le neurone dopaminergique et sera ensuite transformée en dopamine.

En effet, chez le patient parkinsonien, la capacité de synthèse et de stockage des neurones dopaminergiques nigrostriés n’est pas totalement perdue. La concentration striatale de la dopa décarboxylase (enzyme qui transforme la L-Dopa en dopamine) est fortement diminuée dans la maladie de Parkinson mais cette activité enzymatique reste néanmoins suffisante pour assurer une synthèse partielle de la dopamine après administration de L-Dopa exogène.
 

Effets utiles en clinique

- Maladie de Parkinson : 
Le traitement par L-dopa a représenté une véritable révolution thérapeutique au début des années '70 en permettant d’améliorer de manière spectaculaire la gène fonctionnelle des patients parkinsoniens jusqu’alors confinés au lit ou au fauteuil roulant. Elle constitue encore plus de trente après la pierre angulaire du traitement de la maladie de Parkinson. La L-Dopa reste le médicament possédant l’effet symptomatique antiparkinsonien le plus important parmi tous les autres médicaments. Elle agit principalement sur l'akinésie et la rigidité (hypertonie extrapyramidale). L'effet sur les tremblements est moindre et souvent plus tardif aprés plusiers moi sde traitement.

 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

- Maladie de Parkinson : 
La L-Dopa est à l’heure actuelle, le médicament antiparkinsonien le plus efficace notamment vis à vis de l’akinésie et de l'hypertonie.
Une réponse positive (amélioration de plus de 30% du score moteur de l’échelle d’évaluation validée : UPDRS (Unified Parkinson’s disease rating scale) à la L-Dopa constitue l’un des critères de diagnostic positif exigés dans les protocoles de recherche actuels
L’amélioration des signes moteurs tend à se maintenir après des années de traitement. L’effet antiparkinsonien de la L-Dopa reste plus puissant et plus durable que celui des agonistes dopaminergiques. Par ailleurs, la L-Dopa permet d’augmenter l’espérance de vie des parkinsoniens d’environ 5 ans.

 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La résorption digestive, principalement duodénale, est limitée par de nombreux facteurs : 
- vitesse de vidange gastrique : tout facteur retardant la vitesse de vidange gastrique ralentie la vitesse d’arrivée de la L-Dopa dans le duodenum (repas, anticholinergiques, acidité gastrique)
- décarboxylation de la L-Dopa au niveau de la paroi de l’estomac (riche en dopadecarboxylase) ce qui représente environ 50 à 75% de la L-Dopa ingérée. 
- compétition entre la L-Dopa et de nombreux acides aminés au niveau d’un transport commun lors du franchissement de la barrière intestinale. Ainsi la teneur en protide du régime alimentaire influence l’absorption de la L-Dopa.

La cinétique plasmatique de la L-Dopa : 
- le pic plasmatique à jeun est atteint de manière variable suivant les individus, en moyenne 1 à 2 heures. Ce délai définit le Tmax de la L-Dopa. 
- La demi-vie d'élimination est courte : environ 1,5 heures (3 heures si association avec un inhibiteur de la dopa-décarboxylase).
- Les taux plasmatiques de L-Dopa ne sont pas le reflet direct de la L-Dopa intracérébrale, en raison de l’obstacle de la barrière hémato encéphalique. En effet, comme pour la barrière digestive, le passage de la barrière hémato encéphalique s’effectue par un mécanisme de transport commun et compétitif avec d’autres acides aminés. 

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses :
- Neuroleptiques : ils antagonisent l’action de la L-Dopa. Il faut se méfier des neuroleptiques cachés : benzamides, anti H1, antiémétiques ou antivertigineux. 
- Médicaments hypotenseurs : antihypertenseurs centraux, alpha bloquants, diurétiques ainsi que les médicaments possédant des propriétés alpha bloquantes latérales (antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques) voient leurs effets hypotenseurs majorés par l’association avec la L-Dopa. 
- Psychotropes : tous les psychotropes (benzodiazépines, antidépresseur) peuvent entraîner des syndromes confusionnels et doivent être utilisés prudemment en association avec la L-Dopa.
- IMAO non sélectifs : leur association avec la L-Dopa peut provoquer une hypertension paroxystique grave.

Situations à risque ou déconseillées

- troubles psychotiques: risque d'aggravation
- affections cardiaques (insuffisance coronaire, troubles du rythme, insuffisance cardiaque)
- hypotension arterielle orthostatique
- ulcères gatsro-duodénaux (differer le début du traitement en cas de poussée ulcéreuse en cours) 

 

Précautions d’emploi

- détérioration intellectuelle (en cas de détérioration intellectuelle importante, le traitement par lévodopa doit être maintenu à la dose minimale efficace)
- conducteur de véhicule : la L-Dopa est susceptible d’entraîner des accès de sommeil ou une hypersomnolence diurne .
- hypotension orthostatique : la L-Dopa peut majorer les symptômes liés à l’hypotension orthostatique chez un patient parkinsonien atteint de dysautonomie.
- dyskinésies : l’augmentation des doses de L-Dopa peut majorer la durée et la sévérité des dyskinésies chez un patient présentant déjà ces complications motrices.

Effets indésirables

 
>>> Effets indésirables périphériques dopaminergiques

La fréquence et la sévérité de ces effets sont limités par l’association systématique à la L-Dopa des inhibiteurs de la dopa-décarboxylase qui ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique. La dompéridone, antagoniste dopaminergique ne franchissant pas la barrière hématoencéphalique, atténue lui aussi de tels effets.

1) Les effets digestifs : 
La dopamine provoque nausées et vomissements par stimulation des récepteurs dopaminergiques de la paroi de l’estomac et de la zone gâchette du vomissement (area postrema) située dans le plancher du 4ième ventricule. Malgré sa localisation dans le tronc cérébral, on assimile cette zone à une structure périphérique car en raison de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique à ce niveau, elle est accessible aux médicaments ne franchissant pas cette barrière.

Ces effets digestifs surviennent habituellement en début de traitement et diminuent progressivement après quelques semaines ce qui justifient l’augmentation progressive des posologies afin que ce phénomène de tolérance s’installe. La prise en charge de ces effets comprend :
- la diminution des effets par l’alimentation
- l'augmentation progressive des posologies
- un traitement anti-émétique : seule la dompéridone peut être prescrite car elle bloque les récepteurs dopaminergiques de l’area postréma, sans aggraver les signes parkinsoniens car elle ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. 
En revanche la autres antagonistes dopaminergiques utilisés comme anti-émétiques (métoclopramide, métopimazine) passent la barrière hémato-éncéphalique et bloquent les récepteurs dopaminergiques centraux empêchant la L-Dopa d’agir.

Il s'agit d'effets indésirable gênants mais ne qui nécessitant habituellement pas l’arrêt du traitement.

2) Les effets cardiovasculaires : 
L’hypotension orthostatique résulte de la stimulation des récepteurs dopaminergiques vasculaires (vasodilatation) et rénaux (natriurèse). 
Exceptionnellement et à plus forte dose, la dopamine peut provoquer des accès d’hypertension artérielle (par effet alpha stimulant) ou des troubles du rythme (tachycardie paroxystique par effet béta-stimulant).

 

>>> Les effets indésirables centraux dopaminergiques

1) Les effets moteurs : 
Les fluctuations motrices et les dyskinésies. Ces effets indésirables touchent environ 80% des patients parkinsoniens après 5 à 10 ans de traitement et constitue une source de gène fonctionnelle considérable. Leur physiopathologie est complexe et mal connue.

Les fluctuations motrices sont liées à la perte progressive des neurones nigrostriataux provoqueraient une diminution des capacités de stockage de la dopamine, ne permettant plus de compenser les variations des concentrations plasmatiques de L-Dopa. La réponse clinique devient alors dépendante de la pharmacocinétique de la L-Dopa expliquant la survenue des akinésies de fin de doses, chaque fois que les taux cérébraux de L-Dopa passent en dessous du seuil de déblocage (Figure 1). A un stade encore plus évolué, des modifications de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques post synaptiques aggraveraient le phénomène provoquant alors des fluctuations beaucoup plus brutales et imprévisibles : les effets ON/OFF.

Les dyskinésies après la prise de L-Dopa traduisent une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques à la dopamine. C’est probablement la pulsatilité anormale de la stimulation dopaminergique induite par la L-Dopa qui dérègle les réponses au niveau du striatum et déséquilibre l’ensemble des relais moteurs situés en aval. Ceci serait à l’origine des dyskinésies. 

La prise en charge des ses complications comprend:
- la fragmentation des doses
- l'utilisation d’une forme à libération prolongée
- l'association à un agoniste dopaminergique
- l'association d’un traitement adjuvant : IMAO-B ou ICOMT pour les akinésies de fin de dose ; amantadine pour les dyskinésies

L’utilisation d’un agoniste dopaminergique lors de l’initiation du traitement antiparkinsonien permet de retarder l’apparition de ces complications motrices.

Figure 1

M21-10

 

2) Les effets psychiatriques : 
La L-Dopa provoque parfois de véritables psychoses avec délire interprétatif, hallucinations visuelles et/ou auditives qui seraient la conséquence d’une stimulation excessive des récepteurs dopaminergiques mésocorticolimbiques et/ou d’une hyperactivité sérotoninergique (intéraction dopamine-sérotonine). Ces effets psychiatriques surviennent plus fréquemment chez le sujet âgé, détérioré et « polymédiqué ».  

La prise en charge de ces effets comprend :
- la réduction des doses aux doses minimales efficaces
- l'association avec un antipsychotique le moins antagoniste D2 et agissant en bloquant préférentiellement les récepteurs D2 mesocorticolimbique ou d’autres récepteurs (D4, 5-HT2). A ce titre, la clozapine a montré son efficacité (sous surveillance hématologique).

A noter que les autres thérapeutiques dopaminergiques, en particulier les agonistes, exposent au même risque de psychose.

3) Troubles du comportement: comportements compulsifs à type de addiction au jeu, achats compulsifs, punding (comportements répétitifs sans but) et d'hyperséxualité. Ces efftes sont egalement observés avec les agonistes dopaminergiques.


4) Sédation : Il s’agit d’un effet indésirable fréquent pouvant se traduire par des attaques de sommeil ou une hypersomnie diurne. Le mécanisme reste discuté.

5) Pseudo syndrome malin des neuroleptiques : très rarement, le sevrage brutal de L-Dopa provoque une hyperthermie associée à un trouble de la vigilance, une majoration de la symptomatologie extrapyramidale, une tachycardie, une polypnée et une élévation des enzymes musculaires ressemblant en tout point au syndrome malin induit par les neuroleptiques.

Surveillance des effets

La surveillance des effets souhaités repose sur l’examen clinique moteur du patient et l’évaluation du score moteur à l’aide de l’échelle validée (UPDRS).

La surveillance des effets indésirables repose sur l’interrogatoire et sur l’examen clinique. L’interrogatoire doit parfois être poussé afin de déceler d’éventuels effets indésirables psychiatriques à type de délire ou d’hallucinations souvent cachés par le patient.

Il n’y aucun intérêt à réaliser des dosages plasmatiques (par exemple de la dopamine) car le taux de dopamine plasmatique ne reflète pas le taux de dopamine intracérébrale.

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  • 31 mai 2017

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