Inhibiteurs de recapture sérotonine (IRS)

Résumé de la fiche

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) sont les antidépresseurs les plus prescrits dans la prise en charge des Etats Dépressifs Caractérisés (EDC) du DSM-V. Ces antidépresseurs sont qualifiés de sérotoninergiques car ils augmentent les concentrations de sérotonine intrasynaptique en bloquant spécifiquement le transporteur de cette monoamine. Ces antidépresseurs sérotoninergiques sont nombreux, en raison d'une efficacité voisine de celle des imipraminiques mais avec des effets atropiniques plus faibles.

Parmi les effets indésirables notables des IRS, il faut souligner les effets indésirables sexuels (troubles de la libido, érection, éjaculation) et les effets indésirables digestifs (nausées, constipation, vomissements) qui sont le plus souvent transitoires. Les IRS sont aussi parfois à l'origine de syndromes d'arrêt nécessitant un arrêt des prises de façon graduelle.
L’association d’un IRS avec un médicament sérotoninergique (Tramadol, lithium ou antidépresseurs IMAO) peut entraîner l’apparition d’un syndrome sérotoninergique.

Leurs indications se sont étendues à des entités cliniques autres que l'EDC :

  • troubles paniques
  • troubles obsessionnels compulsifs
  • phobies sociales
  • stress post traumatique
  • anxiété généralisée

Item(s) ECN

64 : Diagnostiquer : un trouble dépressif, un trouble anxieux généralisé, un trouble panique, un trouble phobique, un trouble obsessionnel
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

Six spécialités ont une autorisation de mise sur le marché en France :

  • Fluvoxamine
  • Fluoxetine
  • Sertraline
  • Paroxetine
  • Citalopram (racémique)
  • Escitalopram (énantiomère S)

 

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les IRSs, comme l’indique leur nom, bloquent la recapture de la sérotonine au niveau présynaptique en inhibant le transporteur de la sérotonine (SERT). La sérotonine restant plus longtemps au niveau de la fente synaptique stimulerait de manière répétée les récepteurs de la cellule post-synaptique.

Ces médicaments sont parfois à tort appelés "inhibiteurs sélectifs", alors qu'ils ne sont pas dépourvus d'effet direct sur la recapture de la noradrénaline. Cependant, cette action est largement plus faible.
Ils ont aussi d'autres propriétés latérales. Par exemple, la paroxétine présente des propriétés atropiniques défavorables.

Effets utiles en clinique

Les IRSs sont les antidépresseurs de première intention dans EDC. L'utilisation en première intention se justifie par un profil d’effets indésirables plus favorable que les imipraminiques (moins d'effets indésirables atropiniques).
Certains antidépresseurs de cette classe ont aussi obtenu l’autorisation de mis sur le marché dans des indications comme

  • les troubles obsessionnels compulsifs : paroxétine, fluoxétine, fluvoxamine, sertraline, escitalopram
  • la prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie : paroxétine, citalopram, escitalopram, sertraline.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Tous les IRSs présentent une grande affinité pour le transporteur de la sérotonine et plus ou moins d’affinité pour ceux du recaptage de la noradrénaline ainsi que pour les récepteurs α- et β-adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques et muscariniques.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Ces médicaments présentent des différences sensibles impliquant donc des paramètres pharmacocinétiques différents. L’un des métabolites de la fluoxétine, la norfluoxétine, a une sélectivité pour le transporteur de la 5-HT comparable à celle de la fluoxétine. Les propriétés résident presque exclusivement dans l’isomère dextrogyre.

La résorption gastro-intestinale est généralement bonne, avec des pics de concentrations plasmatiques observés après environ 4 à 6h. Hormis le citalopram et l'escitalopram, dont la biodisponibilité avoisinne les 100%, celle des autres ISRSs est sensiblement inférieure à cause d’un effet de premier passage. Pour tous les ISRSs, les interactions au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques ne semblent pas d’une grande importance.

L’élimination se fait essentiellement par métabolisme hépatique et excrétion rénale. Excepté la fluoxétine qui a une demi-vie de 2 à 7 jours et dont le métabolite actif, la norfluoxétine, a une demi-vie encore plus longue (7 à 14 jours) tous les autres IRS ont une demi-vie d’environ 24 heures. 

Source de la variabilité de la réponse

Bien que les ISRSs partagent le même mécanisme d’action, des différences de réponse pour un patient donné ont été observées d’un produit à l’autre. L’inhibition des cytochrome P450 est certainement une source de variabilité pharmacocinétique.

La fluoxétine inhibe le CYP 2D6 et le CYP 3A4, la paroxétine inhibe le CYP 2D6 et la fluvoxamine les CYP 1A2 et 3A4. De même les interactions médicamenteuses sont aussi une source de variabilité interindividuelle quant à la réponse observée au traitement. 

Chez le sujet âgé, le métabolisme de la paroxétine, celui du citalopram et de la sertraline sont modifiés. Chez les patients ayant une fonction hépatique perturbée, le métabolisme des ISRSs est sensiblement modifié. De même, chez des patients présentant une insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques de paroxétine sont augmentées.

Situations à risque ou déconseillées

La prescription d’un ISRS est contre-indiquée, chez l’enfant de moins de 15 ans, en interaction avec un IMAO (B ou non sélectif) (CI). Bien que le passage des ISRS dans le lait maternel soit faible, leur administration est déconseillée pendant l’allaitement. La consommation d’alcool est fortement déconseillée avec la prise d’un IRS.

Précautions d’emploi

L’association d’un ISRS avec un IMAO non sélectif peut entraîner l’apparition d’un syndrome sérotoninergique parfois brutal et est de ce fait contre-indiquée. L'association avec un IMAO sélectif A ou un IMAO sélectif B reste déconseillée.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par ISRS sera interrompu, de même qu’en cas d’insuffisance hépatique ou rénale. Chez des patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, la prise d’un ISRS peut abaisser le seuil épileptogène. 

De même lors de glaucome à angle fermé, l’ISRS devra être utilisé avec prudence, de rares cas d’aggravation de glaucome ayant été observés. Certaines associations d’un ISRS avec le lithium (risque de syndrome sérotoninergique), la carbamazépine (risque de surdosage de carbamazépine), un anticoagulant (risque hémorragique), la méthadone (risque de surdosage) nécessitent des précautions d’emploi.

Effets indésirables

Ils concernent le plus souvent l'appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l'anorexie. Des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des baisses de la libido. Des syndromes de sevrage ont été décrits d'où la règle de la décroissance posologique lorsqu'on envisage d'arrêter le traitement. 

Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, justifie l'arrêt immédiat du traitement. Il est lié à certains surdosages ou à des interactions et peut entraîner une hospitalisation, voire la mise en jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d'ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma). De rares cas d’élévation de la pression artérielle, d’œdème de Quincke.

Surveillance des effets

En début de traitement, il existe un risque de levée d’inhibition psychomotrice avec risque suicidaire.

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  • 30 mai 2018

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