Inhibiteurs de la protéase du VIH

Résumé de la fiche

Les inhibiteurs de la protéase (IP) sont des molécules capables de se lier sur le site actif de la protéase du VIH conduisant ainsi à la formation de particules virales immatures donc non infectieuses.


Cette classe pharmacologique, active sur le virus du SIDA, apparaît en 1996. Elle ouvre l’ère des multithérapies d’antirétroviraux : développement des HAART (High Active AntiRetroviral Therapy) qui permet une réduction spectaculaire de la morbidité et de la mortalité de l’infection par le VIH.
Il faut cependant garder à l’esprit que l’infection reste potentiellement létale et nécessite un traitement continu au long cours pour permettre un contrôle immuno virologique satisfaisant. Les traitements actuels permettent seulement de limiter la réplication virale à un seuil non détectable et de restaurer en partie le statut immunitaire du patient. Ces traitements sont lourds et comportent de nombreux effets secondaires. Par ailleurs, ils restent contraignants : 
- contraintes horaires, alimentaires ou galéniques (les structures peptidiques présentent la biodisponibilité la plus faible), 
- suivi médical et biologique régulier (examen clinique, évaluation de l’efficacité du traitement par détermination de la charge virale plasmatique, évaluation de l’état du système immunitaire par détermination du taux de lymphocytes T4, examens biologiques complémentaires)
- effets indésirables d’intensité variable (troubles digestifs, métaboliques, cutanés, hématologiques….), 
- interactions médicamenteuses (les IPs sont des substrats des CYP450, certaines sont également inhibitrices de ces CYP450 entraînant de nombreuses interactions médicamenteuses, 
- toxicité au long cours (lipodystrophie, toxicité cardiovasculaire, ….), 
- émergence de résistances aux diverses molécules médicamenteuses suite à une modification génotypique de l’enzyme. Ces mutations se produisent lors des étapes de réplication du génome. La fréquence d’émergence de résistance est diminuée par l’association de plusieurs classes médicamenteuses 
L’observance rigoureuse des patients et une bonne prise en charge médicale sont donc capitales pour l’efficacité clinique.

Item(s) ECN


165 : Infections à VIH
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant.

Médicaments existants

Les Inhibiteurs de la protéase sont apparus en 1996. Ils ont considérablement amélioré l’espérance de vie des patients traités.

Molécules disponibles :

- Le ritonavir : premier IP disponible, n’est plus utilisé comme antirétroviral. Il demeure par contre très souvent associé à un autre inhibiteur de protéase comme potentialisateur pharmacologique du fait de son action inhibitrice sur la PgP intestinale et sur le système oxydatif hépatique du CYP3A (effet boost).

- Le darunavir : seule molécule de la classe encore indiquée en première intention, est disponible sous forme de comprimés ou de solution buvable. Il doit être administré avec du ritonavir afin d'allonger sa demi-vie et de réduire le nombre de prises.

- L'atazanavir : disponible sous forme de gélules, est administré avec du ritonavir. Dans certaines situations d'individualisation thérapeutique chez le patient virologiquement contrôlé, il est possible d'administrer l'atazanavir sans ritonavir ce qui peut permettre d'améliorer le profil de sécurité de la molécule.  

- Le lopinavir et le ritonavir sont associés sous forme de comprimés ou de solution buvable.

- Le saquinavir, l'indinavir, le tipranavir, le fosamprénavir disposent toujours d'une AMM mais un traitement par ces molécules ne devraient plus être initié en raison d'une plus grande complexité d'utilisation ainsi que d'un profil de sécurité et/ou d'efficacité moins favorables que les IP plus récentes.

DCI

Saquinavir

Indinavir

Lopinavir

Fos-amprénavir

Atazanavir

Tipranavir

Darunavir

Sigle

SQV

IDV

LPV

fAPV

ATV

TPV

DRV

Spécialité

Invirase®

Crixivan®

Kalétra®

Telzir®

Reyataz®

Aptivus®

Prezista®

Date AMM

1996 / 1998

1996

2001

2004

2004

2005

2007

Présentation

Gélules

Gélules

Capsules

Solution buvable

Comprimés

Gélules

Capsules

Solution buvable

Comprimés pelliculés

Posologie adulte standard       (en mg)

1000 x2

+ RTV

600 x2

+ RTV

400 x2

+ RTV déjà inclus dans la spécialité

700 x2

+ RTV

400 x1

+ RTV

500 x2

+ RTV double dose

600 x2 ou 800 x1

+RTV

enfants

> 4 ans

Adapter la posologie

> 2 ans

Adapter la posologie

> 2 ans

> 6 ans

> 20 kg

Prise médica-menteuse au cours du repas

Oui, repas copieux

Non obligatoire

Eau non alcaline

Oui

Non obligatoire

Oui

Oui

Oui

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les molécules agissent en fin de cycle de réplication virale selon un mécanisme d’action commun. Elles se lient de manière compétitive au site actif de la protéase du VIH-1 et empêchent ainsi le clivage des précurseurs polypeptidiques gag et pol viraux en protéines de structure définitive. Les particules virales nouvellement formées sont alors immatures et non infectieuses. Le cycle de réplication virale est donc ainsi interrompu (Fig.5) :

Figure 5. Mécanisme d'action des IP

Effets utiles en clinique

L’objectif principal est de stabiliser l’infection dans un état d’équilibre immuno virologique, sans réplication virale et sans évolution clinique. L’effet recherché à court terme est une réduction rapide de l’ARN plasmatique associée à long terme à une bonne tolérance et une compliance rigoureuse afin de maintenir une charge virale indétectable le plus longtemps possible ainsi qu’une restauration immunitaire permettant de protéger le patient des infections opportunistes.
Les IPs jouent un rôle fondamental : ce sont les molécules qui permettent le mieux de restaurer un état immunovirologique effondré (fig. 6) :


Objectif des traitements :obtention-maintien d’un état immuno virologique stable

Cet état immuno-virologique stable permet de limiter la réplication virale et l’émergence de résistances (fig. 7) :

Fig. 7 : Émergence de résistance virale

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’effet « booster » du ritonavir

Le ritonavir est très souvent associé à un autre inhibiteur de protéase comme potentialisateur pharmacologique du fait de son action inhibitrice sur la Pgp intestinale et sur le système oxydatif hépatique du CYP3A.

Inhibiteur de la P-gp
La P-glycoprotéine (P-gp) est une protéine porteuse présente dans la membrane cytoplasmique de nombreuses cellules de l’organisme (intestin, lymphocytes, foie, cellules endothéliales….). Elle agit comme une pompe, rejetant hors de la cellule les molécules étrangères. Les IPs sont des subtrats de la P-gp qui freine leur absorption. En présence de RTV, inhibiteur de la P-gp, l’absorption intestinale des IPs est augmentée.

Inhibiteur du CYP P-450
Le CYP P-450 est un complexe enzymatique composé de nombreuses isoformes, classées en familles qui se fixent aux médicaments pour les oxyder avant de les éliminer. Les CYP P450 sont présents dans de nombreuses cellules de l’organisme (foie, intestin rein, cerveau…). Toutes les IPs sont métabolisées à des degrés divers par les CYP 3A4 (la voie de métabolisation du nelfinavir par le 3A4 est mineure). En présence de RTV, inhibiteur du CYP 3A4, l’élimination hépatique des IPs est ralentie, l’action des molécules associée est donc renforcée.



Fig. 8 : IPs et CYP450

Les associations d’IPs au ritonavir 
L’administration conjointe du RTV à un médicament substrat de la P-gp et du CYP 3A4 favorise l’absorption et ralentit l’élimination de ce médicament. C’est l’effet amplificateur pharmacocinétique du RTV qui a permis une simplification des schémas posologiques des traitements par IPs. En fonction de l’affinité de l’IP pour la P-gp et pour l’isoforme 3A4, l’action du RTV porte davantage sur la Cmax (augmentation de l’absorption) ou sur la Cmin (augmentation de la demi-vie d’élimination).



Fig. 9 : Associations d’IPs au RTV

Les associations d’IPs entre eux 
Les schémas de traitements de plus en plus complexes comportent parfois l’association de plusieurs IPs entre eux. Les interactions modifient la pharmacocinétique des molécules en présence. Dans tous les cas, il convient de doser les IPs pour s’assurer que les concentrations correspondent aux valeurs attendues.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

DCI
Absorption
Diffusion
Métabolisme
Elimination
Ritonavir Biodisponibilité : 60-75%
Tmax (h) : 3-4 
Vd (L/kg) : 0,3-0,6
Liaison PP (%):99
Passage LCR minime
Hépatique
CYP 3A4-2D6-2C9
Fécale : 80% (34% forme inchangée)
Urinaire : 11%
T1/2 vie (h) :3-5
Saquinavir Biodisponibilité :4%
Tmax (h) :3 
Vd (L/kg) :12
Liaison PP (%):98
Passage LCR minime
Hépatique (90%)
CYP 3A4
Fécale : 88%
Urinaire : 1%
T1/2 vie (h) :1-2
T1/2 vie (h) avec RTV : 7-10
Indinavir Biodisponibilité :65%
Tmax (h) :1-3
Vd (L/kg) :0,4-1,7
Liaison PP (%):60
Passage LCR faible
Hépatique
CYP 3A4
Fécale : >80%
Urinaire : 20%
 
T1/2 vie (h) :2-3
Nelfinavir Biodisponibilité :70-80%
Tmax (h) : 3
Vd (L/kg) :2-7
Liaison PP (%):>98
Passage LCR faible
Hépatique
(M8 = 25% de la molécule mère)
Fécale : >80%
Urinaire 1-2%
T1/2 vie (h) : 3,5-5
 
Lopinavir Biodisponibilité : non connue
Tmax (h) :5
Vd (L/kg) :
Liaison PP (%):98-99
Passage LCR minime
Hépatique
3A4
Fécale :95%
Urinaire : < 5%
T1/2 vie (h) avec RTV : 5-6
Amprénavir Biodisponibilité :35-90 %
Tmax (h) : 1-2
Vd (L/kg) :7
Liaison PP (%):90
Passage LCR minime
Hépatique
3A4
Fécale : 80%
Urinaire : 10%
T1/2 vie (h) :2
T1/2 vie (h) avec RTV : 7-11
Fosamprénavir Biodisponibilité : 35-90 %
Tmax (h) :1-2
Vd (L/kg) :7
Liaison PP (%):90
Passage LCR minime
Hépatique
Le fAPV est totalement métabolisé en APV
Fécale : 80%
Urinaire : 10%
T1/2 vie (h) :2
T1/2 vie (h) avec RTV : 7-11
Atazanavir Biodisponibilité :
Tmax (h) :3
Vd (L/kg) :
Liaison PP (%):86
Passage LCR minime
Hépatique
Biliaire et urinaire (7%)
T1/2 vie (h) :4-8
T1/2 vie (h) avec RTV : 5-11
Tipranavir Biodisponibilité :
Tmax (h) :4
Vd (L/kg) :
Liaison PP (%):
Hépatique
3A4
T1/2 vie (h) :2-4
T1/2 vie (h) avec RTV : 4-8
 
Darunavir Biodisponibilité : 80 % avec RTV
Vd (L/kg) : 1,8
Liaison PP (%): 95
Hépatique
3A4
Biliaire : 80%
Urinaire : 14%
T1/2 vie (h) : 15h

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses :



Fig 10 : Interactions

Réponse des populations physiologiques particulières

Pharmacogénétique

Un polymorphisme génétique est établi pour les gènes codant pour la Pgp (MDR1) et pour les CYP450 (3A5, 2B6, 2C19).

CYP 450

IP concernée

Conséquence chez les métaboliseurs lents (PM)

% de PM dans la population caucasienne

Variations ethniques

2C19

NFV -> M8 (25 à 30%)

Concentrations faibles en M8

5%

60% de PM chez les polynésiens

2D6

NFV

Concentrations élevées de NFV

20%

50% chez les asiatiques
28% chez les africains

Favorisée par alimentation 3A4

Toutes IPs

Risque de surdosages

5%

1% chez les asiatiques

Enfant

Chez le très jeune enfant, l’immaturité du système oxydatif des CYP450 (le 3A4 n’est quasiment pas représenté) et la faible maniabilité des formes galéniques (présence de propylène glycol, proportion importante d’alcool dans les formes buvables), rendent l’utilisation des IPs difficile, réservée aux formes précoces et sévères de la maladie.

Femme enceinte

Les IPs peuvent déclencher une insulinorésistance. La mise sous IP nécessite une surveillance étroite de la glycémie durant la grossesse. Toutes les IPs sont utilisables au cours de la grossesse (le passage placentaire est très faible pour RTV, IDV, SQV, il est de 30% pour NFV). En absence de traitement, le taux de transmission maternofoetale du VIH est de 20 à 25% ; il passe à 2-3% sous traitement sans IP et à 1% avec IP.

Réponse des populations pathologiques spécifiques

Insuffisant rénal

Les IPs étant très faiblement épurées par le rein (<3%), leurs concentrations sont peu modifiées en cas d’insuffisance rénale. Les deux IPs présentant un risque de toxicité rénale sont l’IDV (voir paragraphe ES) et le RTV (une réduction de la clairance rénale a été montrée en 3 jours, réversible à l’arrêt de traitement). Chez la personne dialysée, l’IDV doit être administré en fin de dialyse (chute de 50 à 60% des concentrations en cours de dialyse).

Insuffisant hépatique

Les IPs sont métabolisées par le foie et les interactions médicamenteuses sont un facteur aggravant d’hépatotoxicité d’où la nécessité d’un dosage sanguin pour ajuster les traitements.

Le RTV à dose antirétrovirale active (600mgx2) est très hépatotoxique (incidence : 44%). Cette hépatotoxicité n’est pas signalée pour une administration comme booster (à 100mgx2).

L’IDV et l’ATV inhibent l’UDP-GT, provoquant une augmentation de la bilirubine non conjuguée de 25%. L’association de ces deux molécules est contre indiquée du fait de la toxicité métabolique croisée.

Le métabolisme du NFV est réduit et le métabolite M8 n’est quasiment pas retrouvé chez les insuffisants hépatiques sévères. Le NFV présente cependant un profil de bonne tolérance hépatique.

La posologie de certaines molécules devra être adaptée : clarythromycine (avec SQV, APV, fAPV), rifabutine (avec LPV, APV, fAPV, NFV et IDV).

www.snfge.org/02-Connaitre-maladie/0F-foie-et-voie/faq/foie_vih.htm (lien vers site internet Foie et VIH : principales maladies du foie ; signes et traitement dans l’infection au VIH ; quand pratiquer la PBH ?)

Coinfection VHB

La prévalence de l’ag HBs est d’environ 10% dans la population VIH et 70% des patients infectés par le VIH ont rencontré le VHB.

Le traitement doit éviter l’emploi des molécules les plus hépatotoxiques. La surveillance des transaminases (notamment les ALAT) doit être régulière.

Coinfection VHC

La prévalence est de 25% (principalement chez les toxicomanes).

Le traitement doit éviter l’emploi des molécules les plus hépatotoxiques. Il sera nécessaire de surveiller la fonction hépatique et notamment les transaminases qui peuvent atteindre des valeurs de 5N.

Hémophiles

Il existe un risque d’augmentation des saignements sous traitement par IPs.

Situations à risque ou déconseillées

 
CI
Situation à risque
Nécessitant l’arrêt du traitement
Situations déconseillées
Communes à tous les IPs Hypersensibilité à un des composants (principe actif, excipient)
Insuffisance hépatique sévère
Substrats du CYP 3A4 d’index thérapeutique étroit : risque de surdosage associé à
   - une arythmie cardiaque (antiarythmiques, inhibiteurs calciques)
    - une vasoconstriction périphérique (dérivés ergot de seigle)
   - une sédation (midazolam)
Rifampicine (effet inducteur enzymatique)
  Interactions médicamenteuses
 - benzodiazépines (sédation prolongée)
 - anesthésiques systémiques (halofantrine, lidocaïne)
 - inhibiteurs de phosphodiestérase (surdosage en sildénafil, vardénafil + hypotension, troubles visuels)
 - statines (simvastatine, lovastatine)
Amprénavir /
Fosamprénavir
Enfant < 4 ans (toxicité du propylène glycol de la solution buvable)
Millepertuis (effet inducteur enzymatique)
Pimozide (arythmie cardiaque)
Syndrome de Stevens- Johnson
Enfant < 4 ans (toxicité du propylène glycol de la solution buvable)
Millepertuis (effet inducteur enzymatique)
Pimozide (arythmie cardiaque)
Atazanavir Insuffisance hépatique modérée
Indinavir (toxicité croisée)
Millepertuis (effet inducteur enzymatique)
Déficit en lactase LAPP
Syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose
Interactions médicamenteuses
    - plantes (millepertuis, ail)
Indinavir Atazanavir (toxicité croisée),  
Millepertuis, ail : effet inducteur enzymatique
Inducteurs enzymatiques puissants (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne…)
Lithiase urinaire (interruption temporaire du traitement) Interactions médicamenteuses
   - saquinavir (antagonisme d’action) 
   - inducteurs du 3A4 
   - plantes (millepertuis, ail)
Lopinavir Antiarythmiques (arythmie cardiaque)
Millepertuis (effet inducteur enzymatique)
Altération de la fonction hépatique (chez le co-infecté VHB ou VHC)
Pancréatite
Interactions médicamenteuses
   - disulfirame – métronidazole (avec la solution buvable qui contient de l’alcool)
Nelfinavir Enfant < 2 ans
Antiarythmiques (arythmie cardiaque)
 
Existence d’une phénylcétonurie (liée à la présence d’aspartame, précurseur de phénylalanine) Interactions médicamenteuses
- Inducteurs enzymatiques (phénobarbital- Primidone- Carbamazépine)
Ritonavir Antiarythmiques substrats du CYP 2D6 (risque de surdosage en flécaïne et propafénone)
Rifabutine (risque d’uvéite par surdosage en rifabutine)
  Interactions médicamenteuses
   - disulfiram – métronidazole (avec la solution buvable qui contient de l’alcool)
   - plantes (millepertuis, ail)
Saquinavir Millepertuis, ail, Inducteurs enzymatiques puissants (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne…) Syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose Interactions médicamenteuses
   - indinavir (antagonisme d’action)
   - millepertuis
Darunavir
Insuffisance hépatique sévère
Millepertuis
Lopinavir
   

Précautions d’emploi

Molécules
Précautions d’emploi
Communes à tous les IPs Insuffisance hépatique légère ou modérée
Patients présentant des troubles du métabolisme des lipides ou des glucides 
Hémophiles (risque de saignements)
Interactions médicamenteus
- Rifabutine (risque d’uvéite par surdosage en rifabutine. Réduire la posologie au quart de la dose avec LPV, à la moitié de la dose avec APV-fAPV-IDV-SQV et NFV)
- Contraceptifs oraux (diminution de la contraception par induction du métabolisme des oestroprogestatifs)
- Anticonvulsivants (effet inducteur enzymatique : contrôler les concentrations d’IPs)
- Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus : renforcer le suivi thérapeutique et adapter leur posologie ; risque de surdosage)
- Antidépresseurs tricycliques (désipramine et nortriptyline : risque de surdosage. Surveiller la toxicité cardiaque)
 - Drogues de substitution (méthadone : risque de syndrome de manque par induction du métabolisme. Surveiller les concentrations sanguines)
 - Anticoagulants oraux (surveiller l’INR)
Amprénavir, fosamprénavir Interactions médicamenteuses
   - lopinavir (réduction de la concentration d’APV de 50 à 80% ; réduction de celle de LPV de 10 à 40% : surveiller et adapter les posologies)
   - indinavir (diminution de la concentration d’IDV de 40% nécessite l’ajout de ritonavir)
   - saquinavir (diminution de la Cmin de 50% : contrôler et adapter les posologies)
Atazanavir Interactions médicamenteuses
    - ddI – médicaments antiacides (les prendre à distance de l’atazanavir)
    - association à EFV (augmenter la posologie d’atazanavir)
    - kétoconazole- itraconazole (doser l’ATV : risque d’augmentation de la concentration)
    - inhibiteurs calciques (diltiazem, vérapamil : risque de surdosage)
    - clarythromycine (doser et réduire la posologie de clarythromycine qui peut être augmentée de 200%)
Indinavir Interactions médicamenteuses
- ddI – médicaments antiacides (les prendre à distance de l’atazanavir)
   - clarythromycine (augmentation de la concentrations de clarythromycine de 50% et de celle d’IDV de 30% : surveiller les concentrations, adapter les posologies)
Lopinavir Interactions médicamenteuses
   - ddI (à prendre à distance du LPN)
   - AZT et ABC (diminution des concentrations des NRTIs), 
   - TDF (augmentation de 30% de la concentration du NRTI, diminution de 15% de celle du LPV)
   - association aux NNRTIs (doser le LPV, effet inducteur enzymatique des NNRTIs)
   - association à l’APV (doser les 2 IPs : diminution de 50 à 80% de la concentration d’APV et de 10 à 40% de celle du LPV)
   - association au NFV (doser les 2 IPs : risque de baisse du LPV, modification du métabolisme du NFV)
   - déxaméthasone (doser le LPV dont les concentrations peuvent diminuer)
Nelfinavir Insuffisant rénal
Interactions médicamenteuses (mais plus limitées qu’avec les autres IPs en raison des CYP450 impliqués dans le métabolisme du NFV).
Ritonavir Interactions médicamenteuses nombreuses (du fait du fort potentiel inhibiteur enzymatique mis à profit dans les associations avec d’autres IPs)
Saquinavir La spécialité Invirase doit être associé au ritonavir,
Interactions médicamenteuses
   - clarythromycine (augmentation importante de la concentration de clarythromycine de 45% et de celle de SQV de 200%)
   - association à APV ou NVP (nécessitent un suivi des concentrations de SQV : risque de diminution de 30 à 50%)
Darunavir
Le darunavir doit être associé au ritonavir.
Interactions médicamenteuses
- association au lopinavir
-association aux corticoïdes
Personnes âgées > 65 ans
Hypersensibilté aux sulfamides
Co-infection VHB ou VHC.

Effets indésirables

La complexité des traitements (association de plusieurs classes pharmacologiques) et l’impossibilité, sur le plan virologique, de pouvoir interrompre momentanément la prise d’une molécule suspecte rendent parfois délicate l’imputabilité d’un effet secondaire à une molécule en particulier.
L’apparition d’un effet indésirable peut être favorisée par le terrain particulier du patient (antécédents de pancréatite, antécédents psychiatriques, insuffisance rénale ou hépatique…) ou par les intoxications en cours (alcool, tabac …). La mise en évidence d’un effet secondaire spécifique peut être rendu difficile par la présence de pathologie intercurrente (hépatite, maladie opportuniste) ou par l’évolution même de l’infection à VIH (neuropathie périphérique, démence…).
Le tableau ci-dessous dresse la liste des effets secondaires principaux par type de molécule :

Classe ou
Molécule
Nature de l'effet
indésirable
Gravité
Estimation
de la
fréquence
En savoir plus sur l'effet
indésirable
Communs à
tous les IPs
 
Troubles du métabolisme des lipides
 
 
 
Modérée à potentiellement grave 50 à 60% Hypertriglycéridémie avec risque de pancréatite (voir détail)
Hypercholestérolémie avec risque cardiovasculaire (voir détail)
Communs à
tous les IPs
Anomalies de la répartition des graisses
 
 
Modérée 50 à 70% Inhibition de la différenciation et de la maturation des adipocytes.
Lipohypertrophie avec risque cardiovasculaire (voir détail)
Communs à
tous les IPs
Troubles du métabolisme des glucides  Faible 30% Diabète de type 2(prévalence 3% à 1 an, 8% à 2 ans)
Insulinorésistance(prévalence 4 à 9%) (voir détail)
Indinavir Cytopénie  Potentiellement très grave   Anémie hémolytique aiguë = arrêt définitif
Indinavir Atteinte hépatique Potentiellement très grave   IH sévère (TP < 50%) = ne pas prescrire IDV
Indinavir Atteinte hépatique Modérée 10-15% IH modérée = réduire la posologie et doser IDV
Indinavir Atteinte hépatique Faible   Hyperbilirubinémie (dose dépendante) sans conséquence mais ne pas associer à ATV
Indinavir Atteinte rénale Modérée 10% (adulte)
30% (enfant)
Lithiase urinaire (dose dépendante). (Voir détail)
 
 
Indinavir Réactions cutanées     Sécheresse cutanée (lèvres gercées, ongles incarnés, dépilation) = traitement symptomatique
Indinavir
Troubles gastro instestinaux
 
Faible 10% Nausées- vomissements- douleurs abdominales
Saquinavir
Atteinte cutanée
 
Potentiellement très grave   Syndrome de Stevens-Johnson
Saquinavir
Troubles hématologiques
 
Potentiellement très grave   Leucémie myéloblastique aiguë
Anémie hémolytique
Saquinavir
Atteinte hépatique
 
Faible   Surveiller la fonction hépatique
Saquinavir
Troubles gastro instestinaux
 
Faible 10-20% Diarrhée-douleurs abdominales-nausées- vomissements
Nelfinavir
Réactions cutanées
 
Potentiellement grave 2% Rash cutané avec urticaire aiguë ou signes de gravité = arrêt
Nelfinavir
Cytopénie
 
Grave 4.5% Diminution des PNN (grade 4)
Nelfinavir
Atteinte hépatique
 
  2% Réactivation d’une hépatite (B ou C)
Surveiller la fonction hépatique
Nelfinavir
Troubles gastro intestinaux
 
Faible   Diarrhée-nausée
Ritonavir
 
Atteinte hépatique
 
 
 
Faible   Augmentation des transaminases (5N)
Hépatite, ictère
Surveiller la fonction hépatique
Ritonavir
Réactions cutanées
 
Potentiellement très grave rare Syndrome de Stevens-Johnson
Ritonavir
Réactions cutanées
 
Faible < 10% Erythème, prurit
Ritonavir
Cytopénie
 
  Qq cas Leucopénie, anémie, diminution des PNN
Ritonavir
Troubles gastro intestinaux
 
 
 
Faible > 10% Nausée, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, sécheresse de la bouche, ulcération buccale
Ritonavir
Troubles SNC
 
  < 10% Vertiges, paresthésie, hyperesthésie, somnolence, insomnie
Ritonavir
Troubles respiratoires
 
  < 10% Pharyngite
 
Amprénavir/ Fosamprénavir
Atteinte hépatique
 
 
Modérée   IH = réduire la posologie et doser. Supprimer le ritonavir.
Surveiller la fonction hépatique
Amprénavir / Fosamprénavir
Réactions cutanées
 
 
Potentiellement grave < 1% Syndrome de Stevens-Johnson = arrêt définitif 
 
Amprénavir / Fosamprénavir
Réactions cutanées
 
 
 
 
Faible à Modérée   Rash cutané léger (maculopapules ± prurit dans le mois qui suit l’instauration) = l’amprénavir peut être maintenu (en associant ou non un traitement antihistaminique).
Amprénavir / Fosamprénavir
Troubles gastro intestinaux
 
Faible 10% Nausées, vomissements, diarrhées-douleurs abdominales
Lopinavir
Atteinte hépatique
 
Potentiellement très grave 1% Hépatite cytolytique
Lopinavir
Atteinte hépatique
 
  < 1% Réactivation d’une hépatite (B ou C)
Lopinavir
Atteinte hépatique
 
Faible < 1% Hyperbilirubinémie isolée (surveiller la fonction hépatique)
Lopinavir
Réactions cutanées
 
 
 
Faible  5 à 10% Erythème, prurit : survenant dans le 1er mois de traitement, d’évolution généralement spontanément favorable.
Atazanavir
Atteinte hépatique
 
Faible 25% Hyperbilirubinémie (par inhibition de l’UDP-GT)
Atazanavir
Atteinte hépatique
 
Modérée 10% Ictère (effet dose dépendant = arrêt définitif si Bili > 5N
Atazanavir
Troubles gastro intestinaux
 
Faible 23% Nausées, douleurs abdominales, diarrhée, dyspesie, vomissements
Atazanavir
Troubles du SNC
 
Faible 1 à 10% Maux de tête, insomnie, symptômes neurologiques périphériques
Atazanavir
Troubles du SNC
 
Modéré < 1% Rêves anormaux, amnésie, confusion, vertiges, somnolence
Darunavir        
Hypertriglycéridémie ---------> risque de pancréatite
Facteur de risque : 
sexe masculin, index de masse corporelle élevée, âge, prise de RTV ou de d4T

Condition de survenue : 

Méthode diagnostique : 
Dosage trimestriel des triglycérides à jeun. Valeur souhaitée TG < 2,2 mmol/l. Prise en charge si TG > 3,3 mmol/l. Doser la lipase si les TG augmentent.

Prise en charge de l’effet indésirable : 
Réduire d’emblée alcool, sucres rapides, graisses animales. Traiter par fibrates (particulièrement si TG > 10-15 mmol/l en raison du risque de pancréatite). Ne pas associer aux statines. 

Alternative en cas d’arrêt de traitement : 
Changer de classe pharmacologique (en fonction du génotype : donner NNRTI mais élévation du taux de cholestérol, donner NRTI tel que ABC qui diminue le cholestérol mais éviter d4T).
Hypercholestérolémie ---------> risque cardiovasculaire (voir figure)
Facteur de risque : 
Index masse corporelle élevé, âge (risque doublé après 40 ans), présence de d4T, existence d’une lipodystrophie, association au RTV, (attention à toutes les IPs boostées tandis que le NFV serait moins hypercholestérolémiant).

Condition de survenue : 

Méthode diagnostique : 
Dosage du Cholestérol total à jeun (valeur souhaitée < 6,2 mmol/l). dosage trimestriel des fractions. HDL < 0,9 mmol/l et LDL > 3,4 mmol/l.

Prise en charge de l’effet indésirable : 
Faire un bilan du risque cardiovasculaire en début de traitement. Réduire d’emblée alcool, sucres rapides, graisses animales. Traiter par statines (préférer pravastatine ou fluvastatine dont le métabolisme n’emprunte pas le CYP 3A4) si LDL > 4,1 mmol/l avec 0 ou 1 facteur de risque cardiovasculaire ; LDL > 3,4 mmol/l avec 2 facteurs de risque). Si l’hypercholestérolémie s’accompagne d’une hypertriglycéridémie, l’utilisation de fibrates est justifiée (fénofibrate ou gemfibrozil). Rechercher un éventuel dysfonctionnement rénal, hépatique, un hypogonadisme, une hypothyroïdie. 

Alternative en cas d’arrêt de traitement : 
Changer de classe pharmacologique : IPs versus NNRTIs (NVP préférée en raison de son action sur le HDL-Chol) ou proposer une trithérapie NRTIs (si compatible avec génotype et bilan immuno-virologique stabilisé).
Lipohypertrophie ---------> risque cardiovasculaire (voir figure)
Facteur de risque : 
Sexe féminin, âge, prise d’IDV

Condition de survenue : 
Inhibition de la différenciation et de la maturation des adipocytes. Déséquilibre hormonal : 1)-hypercorticisme endogène au tissu adipeux, capable de synthétiser le cortisol, 2)-déficit en GH, testostérone et DHEA, 3)-afflux de substances énergétiques (TG alimentaires, stockage par le tissu adipeux central des aides gras libérés du tissu adipeux périphérique). La lipohypertrophie est principalement liée à la prise d’IPs. 

Méthode diagnostique : 
Touche le tissu adipeux sous cutané ou profond : dépôt de graisse au niveau du cou, du dos et des seins. Evaluation par imagerie (scanner abdominal). Détermination de l’index de masse corporelle 

Prise en charge de l’effet indésirable : 
Régime normocalorique. Réduire les sucres rapides et les graisses animales. Exercice physique (45min 2 fois par semaine)

Alternative en cas d’arrêt de traitement : 
Changer de classe pharmacologique (le remplacement de l’IP par un NRTI réduit la lipohypertrophie mais augmente le risque de lipoatrophie). Chirurgie (risque opératoire et récurence fréquente)
Insulinorésistance ---------> Diabète ---------> risque cardiovasculaire (voir figure)
Facteur de risque : 
index de masse corporelle élevé, âge, prise d’IDV, l’association au RTV , le LPV, le NFVCondition de survenue : 
Blocage du transporteur de glucose GLUT4 et action sur le tissu adipeux. Phénomène encore plus fréquent pour l’indinavir. La prévalence et la gravité augmentent avec la durée du traitementMéthode diagnostique : 
Dosage de la glycémie à jeun à M0, M3, M6 puis tous les ans. Valeur souhaitée Gly < 6,1 mmol/lPrise en charge de l’effet indésirable : 
Régime normocalorique. Privilégier les sucres lents et les graisses insaturées, les fruits et les légumes. Rechercher un éventuel dysfonctionnement pancréatique. Intérêt des thiazolidinediones (Pioglitazone, Rosiglitazone) pour augmenter la sensibilité à l’insuline en inhibant la sécrétion de TNFa et en augmentant la sécrétion d’adiponectine. Intérêt de la metformine qui permet une diminution de l’insulinémie.Alternative en cas d’arrêt de traitement : Changer d’IP (notamment arrêt de l’IDV ou du NFV). Traitement à évaluer en fonction du génotype.
Indinavir ---------> Lithiase urinaire
Facteur de risque : 
Concentration élevée d’indinavir, boisson insuffisante ou consommation d’eau fortement bicarbonatée

Condition de survenue :

urines trop alcalines, cristallisation du métabolite de l’indinavir


Méthode diagnostique : 
Surveiller la créatinine. Tous les 3 mois

Prise en charge de l’effet indésirable : 
Apport hydrique car risque d’intensification des douleurs. Acidification des urines.
Conseiller des boissons non alcalines (150 ml d’eau au moment de la prise et toutes les heures pendant 3 heures).

Alternative en cas d’arrêt de traitement : 
Changer l’IP (en cas de récidives de lithiase sous IDV sans surdosage pharmacologique).

Figure 11 : Risque cardiovasculaire

Surveillance des effets

Effets souhaités

L’objectif principal du traitement est l’obtention d’une charge virale indétectable le plus rapidement possible associée à une remontée des CD4. La surveillance repose donc sur le suivi immunovirologique régulier (à M1, M3 puis tous les 3 mois) de la charge virale et du taux de CD4.
D’autres tests contribuent à une bonne prise en charge des patients : le dosage plasmatique des IPs et les tests génotypiques de mutations virales.

Intérêt du dosage plasmatique des IPs
Le suivi thérapeutique pharmacologique des IPs est nécessaire car toutes ces molécules présentent une variabilité inter individuelle marquée (implication des cytochromes P450 dont l’activité est modulée par de nombreux facteurs endogènes ou exogènes 




Figure 12 : Intérêt des dosages

 Renseignements clinico-thérapeutiques indispensables
La spécialité, la posologie, le rythme d’administration, les horaires des prises et la date d’instauration doivent figurer sur la feuille de demande d’examen.
Le traitement antirétroviral complet, le contexte immuno virologique ainsi que les éventuelles pathologies associées (co-infection VHB, VHC….) et les médicaments co-administrés sont nécessaires à un bonne interprétation du résultat.

Interprétation des résultats
Le prélèvement correspondant à la mesure du taux résiduel, effectué juste avant l’administration de l’IP, permet d’apprécier la concentration minimale mesurée chez un patient. La cible optimale à atteindre peut varier d’un patient à un autre en fonction de la virulence de la souche virale et des mutations archivées. 
Le prélèvement au pic peut permettre de mettre en évidence un éventuel problème de malabsorption.

Intérêt de l’étude du génotype de résistance 
Le génotypage consiste à amplifier l’ARN viral et à comparer les gènes de la protéase virale à ceux du virus sauvage. On distingue :
- les mutations dites primaires, sélectionnées lors d’un échappement au traitement par l’IP. Elles sont relativement spécifiques de chaque molécule. Elles modifient le fonctionnement normal de l’enzyme et diminuent sa sensibilité à l’IP.
- Les mutations secondaires qui renforcent la résistance. Elles sont croisées entre les molécules de la classe.
 En fonction des zones et des types de mutation identifiées, il est possible de déterminer l’algorithme de résistance du virus aux diverses IPs et ainsi de proposer le meilleur traitement .

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  • 31 mai 2017

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