Inhibiteurs d'Enzymes liées à l'ADN

Résumé de la fiche

De nombreux médicaments ciblent l’ADN notamment en bloquant la réplication et empêchant la transcription. Ils agissent par différents mécanismes : en se fixant de façon covalente (alkylants), en s’insérant entre deux bases adjacentes ou induisant des cassures mono ou bi-caténaires (inhibiteurs de topoisomérases), en inhibant sa synthèse (anti métabolites), ou des enzymes modificatrices de l’ADN (méthyl-transférases) ou de l’organisation de la chromatine (histone désacétylase). D’autres médicaments ciblent des facteurs modifiant la transcription (récepteurs hormonaux par exemple).

Item(s) ECN

291: Traitements des cancers
326: Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

- Les inhibiteurs de topo-isomérase I (irinotécan et topotécan) interfèrent avec l’élongation et la réplication de l’ADN en bloquant l’action de cette enzyme (qui ramène l’ADN surenroulé à une forme relâchée en provoquant des coupures transitoires et en permettant la resoudure d’un seul brin d’ADN bicaténaire).


- Les inhibiteurs de la topo-isomérase II, incluent des agents intercalants (anthracyclines ou antibiotiques cytotoxiques) qui inhibent la synthèse d’ADN en s’insérant entre deux bases adjacentes. Ils provoquent ainsi un déroulement du pas de la double hélice, un blocage et des modifications de structure inhibant la transcription et la réplication de l’ADN.

- On trouve également des agents scindants qui se fixent sur l’ADN et provoquent des cassures mono et bi-caténaires. Seule représentante à ce jour, la bléomycine inhibe la synthèse d’ADN et bloque le cycle cellulaire en phase G2.

- Finalement les épipodophyllotoxines (étoposide) sont également des inhibiteurs de la topo-isomérase II et empêchent les cellules d’entrer en prophase. Elles bloquent aussi les cellules en phase S tardive ou G2 initiale. La génération de métabolites nucléophiles et de radicaux libres est un facteur essentiel de leur cytotoxicité.

Des perturbations de la méthylation sont associées à certains cancers avec souvent une hyperméthylation locale de promoteurs de gènes suppresseurs de tumeurs, conduisant à une instabilité génomique. Pour cette raison les inhibiteurs des DNA méthyl transférases (DNMT) sont de nouvelles thérapies anticancéreuses prometteuses (application essentiellement en hématologie).

De même, l’acétylation des histones est sous la dépendance de l’histone acétyl transférase (HAT) et l’histone désacétylase (HDAC), a pour conséquence la régulation de l’expression des gènes dont ceux codant pour la survie cellulaire ou l’apoptose. Pour cette raison les inhibiteurs des histones désacétylases (iHDAC) spécifiques ou d’ample spectre se sont développés représentent une nouvelle classe médicamenteuse pour les néoplasies.

Médicaments existants

Inhibiteurs de la topoisomérase I

Irinotecan (Campto®)
Topotecan (Hycamtin®)

Inhibiteurs de la topoisomérase II

- Anthracyclines de première génération

Daunorubicine (Cérubidine™)
Doxorubicine (Adriblastine™)

- Anthracyclines de seconde génération

Epirubicine (Farmorubicine™)
Idarubicine (Zavedos™)
Mitoxantrone (Novantrone™)

- Les épipodophyllotoxines

Etoposide( Celltop™, Vepeside™)

- Antibiotiques cytotoxiques

Dactinomycine (Cosmegen™)

Agents scindants

- Bléomycine

Les inhibiteurs des DNA Méthyl transférases

    Azacitidine (Vidaza™)
    Decitabine (Dacogen™)

Les inhibiteurs des histones désacétylases (iHDAC)

    Panobinostat (Farydak™)
    Vorinostat (Zolinza™)

 

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  • 31 mai 2017

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