Inhibiteurs calciques (sauf comme antiarythmiques)

Résumé de la fiche

Les inhibiteurs calciques sont répartis en deux grands groupes :

  1. Les médicaments à effets sélectifs vasculaires prédominants (dihydropyridines)
  2. Les médicaments ayant des effets vasculaires et cardiaques (vérapamil et diltiazem)

Ils sont indiqués dans le traitement de l’angor, de l’hypertension artérielle ou de certaines arythmies.

Ils agissent au niveau des canaux calciques voltage-dépendants en freinant l’entrée de calcium dans les cellules musculaires lisses vasculaires et les cardiomyocytes.

Leurs effets indésirables et leurs profils d’interactions médicamenteuses sont différents :
Les dihydropyridines, de par leurs propriétés vasodilatatrices puissantes, sont susceptibles d’entrainer un flush, des céphalées ou des œdèmes des membres inférieurs. Elles interagissent peu avec les autres médicaments.
Le vérapamil et le diltiazem peuvent aggraver des troubles du rythme cardiaque existants, de par leurs effets chronotrope et dromotrope négatifs. Par ailleurs, ce sont des inhibiteurs enzymatiques des cytochromes CYP3A4 et CYP3A5. Ces propriétés pharmacologiques expliquent les nombreuses interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du vérapamil et du diltiazem.

Item(s) ECN

221 : Hypertension artérielle de l'adulte
228 : Douleur thoracique aiguë et chronique
232 : Insuffisance cardiaque de l'adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Le calcium (Ca2+) joue un rôle prépondérant dans le couplage excitation-contraction. Ce couplage correspond à la transduction d’un signal électrique en message intracellulaire aboutissant à la contraction des cellules musculaires lisses et striées. Le calcium est également essentiel au couplage excitation-sécrétion des hormones et des neurotransmetteurs. Le calcium agit sur des canaux voltage-dépendants. Les principaux canaux calciques voltage-dépendants sont les sous-types L, N et T.
La présence et l’expression des canaux calciques de type L (CCTL) par certaines cellules, notamment les cellules musculaires lisses artérielles, les cardiomyocytes, ainsi que les cellules nodales sino-auriculaires et auriculo-ventriculaires, détermine la réponse calcique à la dépolarisation et la sensibilité aux médicaments. Ainsi, sous l’effet d’une dépolarisation membranaire, l’ouverture des CCTL favorise l’entrée du Ca2+ extracellulaire. L’augmentation du Ca2+ cytosolique conduit à la contraction des cellules musculaires lisses et cardiaques, en se fixant à la troponine (cardiomyocytes) ou à la calmoduline (cellules musculaires lisses). Ces interactions permettent notamment l’interaction actine-myosine à l’origine de la contraction.
Au niveau des cardiomyocytes, l’entrée du Ca2+dans la cellule via les CCTL est insuffisante pour entraîner la contraction mais joue un rôle de signal à l’origine de la libération de plus grandes quantités de Ca2+depuis le réticulum sarcoplasmique. Cette libération calcique calcium-induite est due aux récepteurs de la ryanodine (RyR). Il en résulte un accroissement rapide et transitoire de la concentration de Ca2+ intracellulaire (appelé sparks, ou « étincelles »), à l’origine de l’activation des protéines contractiles.
Au niveau des cellules musculaires lisses artérielles, plusieurs mécanismes sont mis en jeu. La dépolarisation de la membrane active l’ouverture des CCTL, accroissant la concentration de Ca2+ intracellulaire ; ce signal entraine l’activation de récepteurs à l’inositol triphosphate (IP3R), qui libèrent du Ca2+depuis le réticulum sarcoplasmique. Parallèlement, les canaux potassiques calcium-dépendants de large conductance (BKCa) sont activés par deux stimuli : la dépolarisation de la membrane cellulaire et la modification de la concentration cytosolique de Ca2+. L'ouverture des canaux aboutit à une sortie de K+ et à une hyperpolarisation membranaire. Cette hyperpolarisation diminue l’activité des CCTL, régulant ainsi la concentration de Ca2+ intracellulaire et le tonus vasculaire.

Médicaments existants

Les inhibiteurs calciques peuvent être diviser en deux groupes : d’une part es dihydropyridines (DHP), dont l’effet est principalement vasculaire à dose thérapeutique,  et d’autre par le vérapamil et le diltiazem qui ont des effets vasculaires et cardiaques (Tableau 1). Ces médicaments sont couramment qualifiés « d’inhibiteurs calciques » (parfois de « calcium-bloqueurs » ou d' « antagonistes calciques »), mais le terme « d’inhibiteurs des courants calciques membranaires » est le plus exact. Notons enfin qu’il existe des différences importantes entre les différentes molécules, à la fois sur leurs indications, leurs effets indésirables et leur profil d’interactions médicamenteuses.

Groupes

DCI

Nom de spécialités

Formes et dosages

Dihydropyridines

Amlodipine

AMLOR ®

O

 

Félodipine

FLODIL ®

O

 

Isradipine

ICAZ ®

O

 

Lacidipine

CALDINE ®

O

 

Nicardipine

LOXEN ®

O/IV

 

Nitrendipine

NIDREL ®

O

 

Lercanidipine

LERCAN ® ZANIDIP ®

O

 

Manidipine

IPERTEN ®

O

 

Nifédipine

ADALATE ® CHRONADALATE LP ®

O

       

Phényl-alkylamines

Vérapamil

ISOPTINE ®

O/IV

       

Benzothiazépines

Diltiazem

TIELDIEM ® BI-TILDIEM ® MONO-TILDIEM ® DELTAZEN LP ®

O

   

TILDIEM ® inj

IV

 

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les inhibiteurs calciques se lient tous aux canaux calciques de type L, à la sous-unité α1 du canal, comoosée elle-même de quatre domaines composés chacun de six segments transmembranaires. Le vérapamil (famille des phénylalkylamines) se lie au segment 6 du domaine IV, le diltiazem (famille des benzothiazépines) au pont cytoplasmique reliant les domaines III et IV, et les DHP se lient aux domaines III (S5 et S6) et IV (S6). Cette liaison entraîne une diminution du flux calcique entrant dans la cellule.

Ces différences au niveau des sites de liaison ont un impact sur leurs effets pharmacologiques. En effet, les DHP vont préférentiellement bloquer les CCTL dans les tissus pour lesquels la différence de potentiel de membrane de repos est faible. C’est le cas des cellules musculaires lisses artérielles qui sont plus dépolarisées au repos que les cardiomyocytes. Cette propriété électrophysiologique des cellules musculaires lisses explique l’effet vasculaire prédominant des DHP.

 

Effets utiles en clinique

-Principales indications (tableau 2) :

  • Traitement de l’insuffisance coronaire : plusieurs indications sont basées sur des mécanismes d’action différents :

-         Angor de repos stable avec effet anti angineux plus marqué des inhibiteurs non sélectifs vasculaires.

En l’absence de contre indication, les inhibiteurs sélectifs vasculaires peuvent être associés aux bétabloquants car ceux ci s’opposent à la stimulation sympathique reflexe de la vasodilatation.

- Angor spastique pur : Traitement de 1ère intention que les artères coronaires soient sténosées ou angiographiquement normales.

- Traitement de l’angor instable : diltiazem et vérapamil en cas d’angor rebelle aux bétabloquants et aux dérivés nitrés.

  • Traitement de l’hypertension artérielle grâce à la vasodilatation artériolaire qui entraine une baisse des résistances périphériques et une baise de la pression artérielle.

-Autres indications :

-Troubles du rythme : uniquement vérapamil (accessoirement diltiazem) (cf antiarythmiques)

-Syndrome de Raynaud pour la nifédipine (forme LP)

-Vasospasmes des artères cérébrales lors des hémorragies méningées pour la nimodipine

-Traitement de fond des migraines pour la flunarizine

Tableau 2 : principales indications des antagonistes calciques

 

 

Indications

Groupes

DCI

HTA

Angor spastique

Angor instable

Angor stable

 

 

 

 

 

 

Dihydropyridines

Amlodipine

X

X

 

X

 

Felodipine

X

   

X

 

Isradipine

X

     

 

Lacidipine

X

     

 

Nicardipine

X

     

 

Nitrendipine

X

     

 

Lercanidipine

X

     

 

Manidipine

X

     

 

Nifédipine

X

X

 

X (en association avec les bétabloquants)

 

         

Phényl-alkylamines

Vérapamil

X

X

X

X

 

         

Benzothiazines

Diltiazem

X

X

X

X

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

- Effets vasculaires :
• coronaires :
Tous les inhibiteurs calciques diminuent les résistances vasculaires et augmentent le débit sanguin coronaire, augmentant ainsi les apports myocardiques en O2.
Chez le patient coronarien, les artères sténosées ayant une moindre capacité à se dilater, il existe en cas de vasodilatation intense et rapide un risque d’hémo-détournement vers les territoires irrigués par des artères coronaires saines, parfois appelé « vol coronaire ».Par ailleurs, une vasodilatation périphérique brutale augmente parallèlement et transitoirement l’activité sympathique par stimulation du baroréflexe, ce qui se traduit par une augmentation de la charge de travail myocardique (tachycardie et augmentation de la force de contraction). Cet effet est notamment observé avec les DHP à demi-vie courte (nifédipine par exemple), qui sont donc disponibles sous forme à libération retardée pour éviter ce phénomène délétère.

• périphériques :
Les inhibiteurs calciques diminuent le tonus artériel. La vasodilatation périphérique est particulièrement marquée avec les DHP, et concerne principalement les artères de résistance. La diminution des résistances vasculaires périphériques entraîne une diminution de la pression artérielle. Cette diminution de la post-charge facilite l’éjection ventriculaire gauche et diminue indirectement la consommation myocardique en O2. Les inhibiteurs calciques ont un effet veineux très modeste et ne modifient donc pas la précharge, contrairement aux dérivés nitrés.
L’effet vasodilatateur est également présent au niveau cérébral (indication de la nimodipine pour réduire le vasospasme des artères cérébrales au cours des hémorragies méningées).

- Effets cardiaques :
L’action des inhibiteurs calciques sur le cardiomyocyte est à l’origine de leur effet inotrope négatif. Bien que cet effet existe pour tous les inhibiteurs calciques, il est plus marqué avec le vérapamil et le diltiazem. En effet, la vasodilatation périphérique marquée des DHP à faible dose entraîne une augmentation du tonus sympathique par mise en jeu du baroréflexe. Cette activation sympathique compense alors l’effet inotrope négatif, observé pour des doses supérieures aux doses vasodilatatrices. Il en résulte un effet tachycardisant, atténué par les formes à libération prolongée.
Enfin, le vérapamil, et dans une moindre mesure le diltiazem, ne diminuent pas seulement le flux calcique entrant mais allongent également la durée de la période réfractaire au niveau des cellules nodales sino-auriculaires et auriculo-ventriculaires. Cela se traduit par une diminution de la fréquence cardiaque (effet chronotrope négatif) et une conduction auriculo-ventriculaire ralentie (effet dromotrope négatif). Ce dernier effet explique leur efficacité dans le traitement des tachycardies jonctionnelles.
Ces effets cardiaques contribuent également à diminuer la consommation myocardique en O2.

DCI Effets vasculaires Effet inotrope négatif Effet chronotrope négatif Effet dromotrope négatif
 Vérapamil ++  ++  +++ +++
 Diltiazem  ++  +  +++ +++
 Dihydropyridines  +++ +/-  0/- 0

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les inhibiteurs calciques sont caractérisés par une bonne absorption digestive mais avec un effet de premier passage hépatique marqué, expliquant une biodisponibilité orale moyenne.
Ils se distinguent principalement les uns des autres par des demi-vies d’élimination variables. Les DHP à demi-vie longue ont des concentrations plasmatiques qui varient plus lentement, et qui exposent moins aux tachycardies réactionnelles. Des formes à libération prolongée sont également utilisées pour diminuer le nombre de prises quotidiennes et lisser les concentrations plasmatiques.
Les inhibiteurs calciques sont métabolisés par différentes isoformes du cytochrome P450 (CYP), notamment le 3A4/5, ce qui peut donner lieu à des interactions médicamenteuses en cas d’association avec un inhibiteur de cette voie (avec un retentissement clinique souvent modeste pour les DHP).
Le vérapamil et le diltiazem sont quant à eux des inhibiteurs puissants des cytochromes CYP3A4 et CYP3A5. Leur association à un médicament métabolisé par cette voie expose au risque de surdosage de ce dernier.

 

Source de la variabilité de la réponse

Principales interactions médicamenteuses

Sans titre 1

Situations à risque ou déconseillées

Contre-indications  :

Molécule

CI

Vérapamil,  Diltiazem 

Hypersensibilité

Blocs auriculo-ventriculaires du 2ème et du 3ème non appareillés

Insuffisance cardiaque non contrôlée

Dysfonctions sinusales

Grossesse et allaitement

Diltiazem 

Bradycardie sévère

Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire

Vérapamil

Hypotension artérielle

Insuffisance cardiaque non contrôlée

Dihydropyridines

Hypersensibilité

Grossesse et allaitement

Félodipine

Infarctus du myocarde aigue

Insuffisance cardiaque décompensée

Angor instable

Isradipine,  Nicardipine, Lercanidipine, Nifédipine

 

IM datant de moins d’un mois

Angor instable

Isradipine,  Nifédipine

Choc cardiogénique

Lacidipine

Altération marquée de la fonction ventriculaire gauche

Lercanidipine,  Manidipine

 

IH sévère, modérée à sévère pour manidipine

IR sévère (<10ml/min de clairance à la créatinine), patient sous dialyse

Manidipine

Angor instable/IM récent

IC non traitée

Précautions d’emploi

Surveillance dans certaines situations :

  • Sujet âgé : augmentation progressive des posologies avec notion pour plusieurs inhibiteurs calciques d’une dose maximale à ne pas dépasser
  • Insuffisance rénale : pas de modification du profil pharmacocinétique et pas d’adaptation de posologie à réaliser avec les inhibiteurs calciques les plus utilisés en clinique (Amlodipine, Verapamil, Diltiazem).
  • Insuffisance hépatique : prudence notamment chez le cirrhotique (déficit possible de l’élimination).

Effets indésirables

Tableau 3 : Principaux effets indésirables des inhibiteurs calciques

EI liés  à la vasodilatation

Dihydropyridines

Vérapamil

Diltiazem

Flushs (bouffées vasomotrices)

++

-

-

Céphalées (en début de traitement)

++

±

±

Oedèmes périphériques (dilatation précapillaires) parfois très importants et résistants aux diurétiques

++

±

±

Hypertrophie gingivale

Assez exceptionnel

exceptionnel

exceptionnel

Aggravation de l’angor

Molécules à courte durée d’action

Molécules à courte durée d’action

Molécules à courte durée d’action

Tachycardie-palpitation

+

-

-

EI liés   au blocage des canaux calciques cardiaques 

Dihydropyridines

Vérapamil

Diltiazem

Troubles de conduction

-

+

+

Insuffisance cardiaque

-

+

+

Bradycardie

-

+

+

Autres EI

Dihydropyridines

Vérapamil

Diltiazem

Constipation

-

+

-

Diarrhée

±

-

-

Surveillance des effets

La surveillance de l’efficacité clinique des inhibiteurs calciques est basé sur le  plan clinique sur la diminution de la symptomatologie, le niveau de pression artérielle, la fréquence cardiaque et si nécessaire un suivi de l’ECG.

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  • 31 mai 2017

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