Incrétinomimétiques

Résumé de la fiche

Les incrétines, le GLP1 pour glucose-like peptide 1 et le GIP pour glucose dependent insulinotropic polypeptide sont des hormones intestinales agissant sur l'homéostasie glucidique à différents niveaux. Elles exercent d'une part des actions directes sur le pancréas, en augmentant l'insulinosécrétion et diminuant la sécrétion de glucagon (aboutissant à une baisse de la glycémie post prandiale) et ralentissent d'autre part la vidange gastrique et la prise alimentaire. 

Deux approches pharmacologiques ont été développées pour agir sur le système des incrétines : des agonistes du récepteur au GLP1 (ou analogues au GLP1) ou des inhibiteurs de dipeptidylpeptidase-4 (DPP4), également appelés  « gliptines », la DPP4 étant l'enzyme responsable de la dégradation des incrétines.

Les agonistes du récepteur au GLP1 (exenatide, liraglutide, dulaglutide) s'administrent par voie sous-cutanée à une fréquence variable selon les molécules, toujours en association avec d’autres antidiabétiques oraux ou de l’insuline. Ils diminuent la glycémie et l’HbA1c (environ -1%) et induisent une perte de poids. Des études récentes (2015 et 2016) ayant mis en évidence une réduction des évènements et de la mortalité cardiovasculaires (notamment pour le liraglutide), la place des agonistes du récepteur au GLP-1 pourrait évoluer dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2. Leurs effets indésirables incluent des troubles digestifs (particulièrement en début de traitement), des pancréatites ainsi qu'une majoration du risque d'hypoglycémies en cas d'association avec d'autres antidiabétiques oraux insulinosécréteurs (sulfamides hypoglycémiants et glinides).

Les inhibiteurs de DPP4 ou gliptines (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine) s'administrent quant à eux par voie orale à raison d'une ou deux prises journalières, essentiellement en association avec d’autres antidiabétiques oraux. Ils diminuent la glycémie et l’HbA1c (environ -0,7%). Leur effet vis à vis de la réduction des complications micro ou macrovasculaire et sur la mortalité reste à préciser, certaines molécules ayant au mieux démontré une neutralité sur la mortalité cardiovasculaire. Leurs effets indésirables incluent des troubles digestifs (particulièrement en début de traitement), des pancréatites, anomalies hépatiques, affections cutanées ainsi qu'une majoration du risque d'hypoglycémies en cas d'association avec d'autres antidiabétiques oraux insulinosécréteurs (sulfamides hypoglycémiants et glinides).

Item(s) ECN

245 : Diabète sucré de types 1 et 2 de l’enfant et de l’adulte.
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Les incrétines (GLP-1, glucagon like peptide et GIP, glucose dependent insulinotropic polypeptide) sont des hormones intestinales sécrétées par les cellules K duodénales pour le GIP et par les cellules L au niveau du jéjunum pour le GLP-1. Ces substances exercent leur action à différents niveaux :

Effets directs sur le pancréas : augmentation de l'insulinosécrétion gluco-dépendante  et réduction de la sécrétion de glucagon (entrainant donc une diminution de la glycémie post-prandiale)

Effets indépendants du pancréas : diminution de la prise alimentaire et ralentissement de la vidange gastrique par une action centrale (présence de récepteurs au GLP-1 dans le tronc cérébral et l’hypothalamus)

A l'état physiologique, ces incrétines sont très rapidement métabolisées (demi-vie de quelques minutes) par une enzyme ubiquitaire, la DPP4 pour dipeptidyl peptidase 4.

Médicaments existants

Deux approches pharmacologiques différentes ont été développées:

- agonistes des récepteurs aux incrétines, en particulier du GLP-1 : exenatide, liraglutide, dulaglutide.

- inhibition de la DPP4 (enzyme responsable de la dégradation des incrétines) : sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les incrétinomimétiques agissent en augmentant l'insulinosécrétion (cf. figure ci-dessous) :

 

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont des peptides synthétiques dont la séquence polypeptidique est proche de celle du GLP-1. Ils agissent donc en se fixant sur les récepteurs au GLP-1, avec la particularité de présenter une stabilité accrue comparativement au GLP-1 endogène.

Les inhibiteurs de DPP4 bloquent quand à eux la dégradation des incrétines, augmentant ainsi leur demi-vie et durée d'action. Vildagliptine et saxagliptine inhibe la DPP4 en se fixant de manière covalente à celle-ci tandis que la sitagliptine est un inhibiteur compétitif.

Effets utiles en clinique

Analogues du récepteur au GLP-1 : diminution de la glycémie et de l'HbA1c, perte de poids.

Inhibiteur de la DPP4 : diminution de la glycémie et de l'HbA1c.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La pharmacocinétique des agonistes du récepteur au GLP1 est encore peu connue, mais il est établi que l'exénatide est éliminée essentiellement par voie rénale alors que le liraglutide est dégradé par des enzymes non spécifiques dont la DPP4.

Demi-vie et modalités d'administration des agonistes du récepteur au GLP1 

DCI nature  demi-vie modalités d'administration
exenatide peptide analogue au GLP1 2-4 heures 2 injections/j
exenatide LP peptide analogue au GLP1 encapsulé dans des microsphères de polymères 26 jours 1 injection/sem
liraglutide peptide analogue au GLP1 couplé à un acide gras 11-13 heures 1 injection/j
dulaglutide 2 chaines peptidiques contenant une séquence analogue au GLP-1 liée à un fragment Fc d'immunoglobuline humaine 4-5 jours 1 injection/semaine

 

En ce qui concerne les inhibiteurs de DPP4, leur biodisponbilité par voie orale est élévée à l'exception de la linagliptine. L'ensemble des composés de cette classe sont métabolisés au niveau hépatique (de manière plus ou moins importante en fonction des molécules) sauf la vildagliptine qui est exclusivement hydrolysée au niveau rénal.

Effets indésirables

Analogues du récepteur au GLP-1 : troubles digestifs (principalement en début de traitement), pancréatites (rare mais grave), réactions d'hypersensibilité et majoration du risque d'hypoglycémie en cas d'association avec d'autres antidiabétiques oraux insulinosécréteurs (sulfamides hypoglycémiants et glinides).

Inhibiteur de DPP4 : troubles digestifs (principalement en début de traitement), infections respiratoires hautes, troubles hépatiques, pancréatites, vertiges, troubles musculo-squelettiques, affections cutanées, réactions d'hypersensibilité, majoration du risque d'hypoglycémie en cas d'association avec d'autres antidiabétiques oraux insulinosécréteurs (sulfamides hypoglycémiants et glinides).

Surveillance des effets

- Souhaités
Surveillance de la glycémie et de l'HbA1c afin de vérifier le bon contrôle glycémique.

- Indésirables
Surveillance des enzymes hépatiques pour la vildagliptine.

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  • Dernière modification: : Becquemont Laurent
  • 26 juillet 2018

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