Immunothérapie anti-tumorale et immunomodulateurs

Résumé de la fiche

Un des mécanismes permettant le développement et la survie des cellules cancéreuses est un échappement à une immunosurveillance efficace, c'est à dire à la reconnaissance et l'élimination des cellules tumorales par le système immunitaire du patient. Pour cette raison plusieurs stratégies thérapeutiques sont explorés afin de rétablir cette capacité de réponse immunologique.

Plusieurs classes d’anticancéreux avec des mécanismes d’action différents peuvent être considérés comme immunomodulateurs.

L’immunothérapie exploite les mécanismes naturels de défense de l’organisme ou de contrôle de la prolifération cellulaire. L’immunothérapie active peut être spécifique (vaccins tumoraux) ou non spécifique (cytokines, immunomodulateurs divers) ou passive (anticorps monoclonaux ex. cetuximab ou le bevacizumab, cellules immunitaires cytotoxiques). Une autre piste consiste en la levée de « freins » moléculaires mis en place par les cellules tumorales et empêchant l’activation du système de défense immunitaire.

Item(s) ECN

291: Traitements des cancers
299: Tumeurs cutanées, épithéliales et mélaniques
314: Syndromes myéloprolifératifs
317: Myélome multiple des os
326: Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

L'organisme possède des mécanismes de protection qui empêchent des cellules du système immunitaires (en particulier les lymphocytes T cytotoxiques) de s’attaquer à leurs propres tissus. Parmi ces mécanismes de contrôle inhibiteur on trouve l’expression à la surface des cellules immunitaires de certaines protéines telles que le CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte–Associated protein 4) ou le PD-1 (Programmed cell death protein 1). En plus des lymphocytes et des cellules dendritiques, ces molécules sont exprimées par certaines cellules tumorales. Comme elles sont capables de guider la réponse des cellules immunitaires soit vers une réponse efficace éliminant las cellules tumorales soit vers une « non réponse » permettant le développent de la tumeur, ces molécules sont considérés des « checkpoints immunitaires ». Tandis que CTLA4 est impliqué dans la phase précoce de la réponse immune, PD-1 joue un rôle majeur dans la phase effectrice, plus tardive.

CTLA-4 est exprimée constitutivement dans les lymphocytes T, mais seulement exprimés à la surface des cellules T cytotoxiques (CD8+) activées après engagement de leur récepteur TCR et de son co-stimulateur le CD28. Normalement, une cellule présentatrice d'antigène va activer la cellule T en liant à la fois le TCR et le CD28. CTLA4 agit  comme un interrupteur «off» de ce système en entrant en compétition avec le CD28 pour reconnaitre les molécules stimulatrices portées par les cellules cibles (CD80, CD86), et déclenchant alors un signal inhibiteur conduisant à un arrêt de la prolifération et de l'activation des lymphocytes T. Le blocage de CTLA4 conduit donc à lever ce "frein" et permettre aux cellules T de proliférer et s'activer quand elles rencontrent une cellule dendritique présentatrice d'antigène tumoraux au sein d'un ganglion. Une fois activées, ces cellules T vont circuler à la recherche de cellules tumorales porteuse de l'antigène présenté par la cellule dendritique.

Le récepteur trans-membranaire PD-1 (aussi connu comme Cluster of Differentiation 279) joue un rôle majeur dans l’inhibition de la réponse immunitaire et la promotion de la tolérance de soi par un double mécanisme de promotion de l'apoptose (mort cellulaire programmée) dans les lymphocytes T spécifiques des antigènes dans les ganglions lymphatiques tout en réduisant simultanément l'apoptose des lymphocytes T régulateurs (cellules T anti-inflammatoires suppressives). PD-1 inhibe également la fonction des lymphocytes T en "éteignant" le signal activateur induit par l'activation du TCR (via la phosphatase SHP2 qui va dé-phosphoryler les proteines activées par la voie du TCR). PD-1 est donc un point de contrôle immunitaire qui protège contre l'auto-immunité et qui est detournné par les cellules tumorales. Les deux ligands de PD-1 sont PD-L1 (également connu sous le nom de CD274 ou B7-H1) exprimé par de nombreuses cellules lorsqu'elles sont exposées à des cytokines inflammatoires, et PD-L2 exprimé surtout par les cellules présentatrices d'antigènes. Dans un microenvironnement tumoral, l'expression de PD-L1 est augmentée par l'inflammation, permettant aux cellules tumorales d'inhiber la réponse antitumorale cytotoxique des lymphocytes T.

      Source Nature Immunology volume 14, pages 12121218 (2013) doi:10.1038/ni.2762

En conséquence le blocage des interactions entre CTLA-4 ou PD-1 et leurs ligands permet aux cellules du système immunitaire de reconnaître et de réagir à nouveau contre les cellules cancéreuses. C'est le principe des traitements d'immunothérapie basée sur le blocage des "checkpoints" immunologiques.

L’interféron alpha et l’interleukine 2 (IL-2) sont des cytokines (protéines synthétisées par les cellules immunitaires sous l'influence de stilulus inflammatoire et régulant l'activité du système immunitaire) immunostimulantes. Ces deux protéines, synthétisées naturellement dans l'organisme en cas d'infection virale notamment, sont maintenant obtenues par génie génétique sous forme de proteines recombinantes humaines utilisées comme médicaments agonistes de leur récepteurs respectifs. l'IL-2 induit principalement la prolifération et la différenciation des lymphocytes T cytotoxiques. L'interféron utilisé en traitement anti-cancéreux est l'interferon alpha, 2A ou 2B, qui a non seulement un effet immunostimulant, mais aussi un effet toxique et anti-prolifératif direct contre les cellules tumorales.

Médicaments existants

- Les inhibiteurs du CTLA-4

Ipilimumab (Yervoy™) : Anticorps monoclonal anti-CTLA-4 entièrement humain (IgG1)

- Les inhibiteurs du PD-1

Pembrolizumab (Keytruda™) : anticorps monoclonal anti-PD-1 humanisé (IgG4).

- Les inhibiteurs du ligand PD-L1

Nivolumab (Opdivo™) : anticorps monoclonal anti-PD-L1 entièrement humain (IgG4).

Atezolizumab (Tecentric™) : anticorps monoclonal anti-PD-L1 humanisé (IgG1).

- IMiD : le thalidomide et ses derivés :

Thalidomide; Lénalidomide (Revlimid™) ; Pomalidomide

- Interférons et Interleukines

Interféron alpha 2A (Introna™, Roféron-A™ et les formes pégylées)

Interleukine 2 (Proleukine™)

- Corticoïdes

Prednisone; Dexaméthasone

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les inhibiteurs du CTLA-4 (Ipilimumab), les inhibiteurs du PD-1 (Pembrolizumab) ainsi que les inhibiteurs du ligand PD-L1 (Nivolumab et Atezolizumab) sont tous des anticorps monoclonaux qui vont lever l'inhibition sur les lymphocytes T en empêchant l'interaction ligand-récepteur. On les regroupe sous le terme d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (immune checkpoint). Le résultat est donc une activation des lymphocytes que vont s’attaquer aux cellules tumorales d’où leur effet thérapeutique.

Les immunomodulateurs de la famille des IMiD, le thalidomide et ses derivés lénalidomide et pomalidomide, possèdent des effets antiangiogeniques, un effet anti-tumoral direct, interaction avec le micro-environnement médullaire et une action immunomodulatrice. L’action du  lénalidomide et du pomalidomide est synergique avec celle de la dexaméthasone. Ils sont surtout utilisés dans les néoplasies hématologiques (myélome, syndromes myélodysplasiques). Le lénalodomide a la particularité d'être remarquablement actif dans le sous-type des syndromes myélodysplasiques présentant une délétion du chromosome 5q.

L’nterféron alpha 2A, alpha 2B et l’interleukine 2 : ces protéines recombinantes ont les mêmes mécanismes d’action et propriétés que leurs homologues naturelles. Elles jouent un rôle important d'immunostimulation pour l'expansion et l'activation des lymphocytes T.

Les corticoïdes* (glucocorticoïdes) utilisent différents mécanismes dans différents types de cancer et différentes cibles pour promouvoir ou inhiber la progression tumorale, et sont des traitement utiles, en association notamment dans de nombreux protocoles de traitement anti-cancéreux.

 *voir le chapitre spécifique sur ce site.

Effets utiles en clinique

Les inhibiteurs de checkpoint

  • L'ipilimumab est indiqué

1) en monothérapie dans le traitement des patients adultes et adolescents de 12 ans et plus atteints de mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

2) en association à nivolumab, il est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de mélanome avancé et de carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable.

  • Le pembrolizumab est indiqué :

1) en monothérapie dans le traitement des patients adultes ou adolescents de plus de 12 ans atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) et mélanome de stade III avec atteinte ganglionnaire, ayant eu une résection complète.

2) dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %, sans mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK.

3) dans le CBNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir le pembrolizumab.

4) dans le lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après échec d’une greffe de cellules souches (GCS) autologue et d’un traitement par brentuximab vedotin (BV), ou inéligibles à une greffe et après échec d’un traitement par BV.

 5) dans le carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine, ou le carcinome urothélial localement avancé ou métastatique inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1.

6) dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) récidivant ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 50 % et en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine.

  • Le Nivolumab est indiqué :

1) en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur.

2) en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin.

3) en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine.

4) en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine.

  • L’atezolizumab est indiqué :

1) dans le traitement du carcinome urothélial métastatique ou localement avancé chez des patients adultes ayant déjà reçu un traitement à base de sels de platine ou chez des patients inéligibles à un traitement à base de cisplatine

2) dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. Les patients avec mutations activatrices de l’EGFR ou réarrangement du gène ALK doivent également avoir déjà reçu une thérapie ciblée avant. Il est également indiqué en association au bevacizumab, paclitaxel et carboplatine, en première ligne de traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC non épidermoïde métastatique.

 

Les IMiDs

Le Thalidomide est indiqué, en association avec le melphalan et la prednisone (protocole MPT), pour le traitement de première ligne des patients âgés de plus de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose.

Le Lénalidomide est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches. Il est aussi indiqué en association pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe, et en association avec la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Il est également indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée. Enfin, il est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire

Le Pomalidomide est est indiqué, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

Corticoïdes *: Les applications cliniques des glucocorticoïdes en oncologie sont principalement dépendantes de leur action pro-apoptotique dans le traitement des syndromes lymphoprolifératifs, ainsi que dans le soulagement des effets secondaires induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie dans les types de cancer non hématologiques.

*voir aussi le chapitre homologue sur ce site.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les mécanismes d'action et les taux de réponse durables chez les patients atteints de plusieurs types de cancer indiquent que le blocage thérapeutique de la voie PD-1 est sans doute l'une des avancées les plus importantes dans l'histoire du traitement du cancer. Les tumeurs ayant les premières bénéficé clairement de ces avancées sont les mélanomes métastatiques et les cancers pulmonaires non à petites cellules. Leur activité anti-tumorale a ensuite été démontrée dans de nombreux autres cancers, notamment dans les cancers induits par des virus (carcinome de Merkel cutané) ou des agents carcinogènes (mélanomes et UV, cancers du poumon ou urothéliaux et tabac...).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les anticorps anti CTLA-4, anti-PD-1 et anti PD-L1 sont administrés par voie intra-veineuse, l'interféron alpha par voie sous-cutanée et l'IL-2 par voie sous-cutanée ou intra-veineuse. Les IMiDs sont administrés par voie orale.

Précautions d’emploi

Thalidomide, lénalidomide et pomalidomide :

Le thalidomide est un tératogène humain connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître. Ce médicament, ainsi que ses deux dérivés, doivent donc être prescrits dans le cadre d'un programme de prévention de la grossesse, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.

Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que :

  • la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque
  • la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.

De même, tous les hommes traités par ces médicaments doivent être informés et avoir compris les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer.

Les femmes susceptibles de procréer doivent avoir une contraception efficace, la prescription est limitée à 1 mois de traitement. Un test de grossesse doit être réalisé dans les 3 jours (pour le thalidomide) ou 7 jours (lénalidomide, pomalidomide) précédant la prescription, puis une fois par mois.

Effets indésirables

Effets indésirables immunologiques des inihibiteurs de checkpoint (anti-CTLA4, anti-PD-1 et -PD-L1)

Des effets indésirables majeurs avec cette classe médicamenteuse consiste en des évènements immunologiques. Leur mécanisme physiopathologique n'est pas entièrement élucidé, mais il semble probable qu'ils soient liés à la levée du rôle inhibiteur de l'immunité de ces molécules. Ces effets indésirables immunologiques poeuvent toucher tous les organes, notamant avec des colites, hypophisites, thyroidites, pneumopathies, vitiligo. ils surviennent plutôt au début du traitement, mais peuvent se voir à tout moment. Leur trairtement n'a pas été formellement validé dans des études cliniques mais on utilise en général des immunosuppresseurs, notamment les glucocorticoides en première intention. Les anti-TNF ou le mycophenolate mofetil sont parfois nécessaires. De manière importante, il est possible si indiqué de reprendre un traitement avec une autre classe d'inhibiteur (par exemple un anti-PD-L1 après toxicité immunologique de l'anti-CTLA4) sans nécessairement voir réapparaitre une toxicité immunologique.

 

Les IMiDs

Parmi les effets indésirables communs des IMiDs on trouve des neuropathies avec des troubles de la sensibilité, et un risque accru d'évènements thrombo-emboliques veineux (phlébite et embolie pulmonaire) ou artériels (infacrtus du myocarde, AVC) necessitant une suveillance étroite et des mesures de prévention. Ce risque peut être majoré lors d'utilisation associée à une chimiothérapie (notamment des anthracyclines) ou avec de l'erythropoïétine ou agents stimulant l'érythropoïèse. Une prophylaxie anti-thrombotique pour prévenir la survenue d'éventuelles phlébites et/ou d'embolies pulmonaires, est systématiquement associée.

Pour le thalidomide les autres toxicités observées sont essentiellement liée à une fatigue, une somnolence, un état dépressif ou à des modifications du comportement, une rétention hydrique, une constipation. Ces risques sont majorés avec l'âge et peu influencés par la dose.

Pour le lénalidomide il est fréquent que les patients traités se plaignent de fatigue, d'éruptions cutanées, de crampes musculaires et de douleurs musculo-squelettiques, d'une rétention hydrique, des diarrhées et des troubles de l'érection. Il exsite également un risque important de cytopénies.

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone a le même profil de toxicité que le lénalidomide, à savoir une toxicité hématologique, consistent essentiellement en une myélosuppression pouvant être associée à un risque augmenté d'infections et a un risque thromboembolique nécessitant des mesures prophylactiques adaptés (vaccinations contre la grippe et le pneumocoque pour tous les patients et leurs proches, une antibioprophylaxie pendant les premiers cycles de traitement et traitements avec antiagrégants plaquettaires).

Imprimer la fiche

  • Dernière modification: : Actualisé en 2019, J.J. Kiladjian
  • 14 mai 2019