Immunomodulateurs

Résumé de la fiche

Un des mécanismes permettant le développement et survie des cellules cancéreuses c’est l’absence de réaction immunitaire efficace qu’elles induisent dans le système immunitaire du patient. Pour cette raison plusieurs stratégies thérapeutiques sont explorés afin de rétablir cette capacité de réponse immunologique.

Plusieurs classes d’anticancéreux avec des mécanismes d’action différents peuvent être considérés comme immunomodulateurs.

L’immunothérapie exploite les mécanismes naturels de défense de l’organisme ou de contrôle de la prolifération cellulaire. L’immunothérapie active peut être spécifique (vaccins tumoraux) ou non spécifique (cytokines, immunomodulateurs divers) ou passive (anticorps monoclonaux ex. cetuximab ou le bevacizumab, cellules immunitaires cytotoxiques). Une autre piste c’est la levée de « freins » moléculaires empêchant l’activation du système de défense immunitaire.

 

 

Item(s) ECN

291: Traitements des cancers
299: Tumeurs cutanées, épithéliales et mélaniques
314: Syndromes myéloprolifératifs
317: Myélome multiple des os
326: Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

L'organisme possède des mécanismes de protection qui empêchent des cellules du système immunitaires (en particulier les lymphocytes T cytotoxiques CD28) de s’attaquer à leurs propres tissus. Parmi ces mécanismes de contrôle on trouve l’expression à la surface des cellules immunitaires de certaines protéines telles que CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) ou PD-1 (Programmed cell death protein 1). En plus des lymphocytes et cellules dendritiques elles sont exprimées par certaines cellules tumorales. Comment elles sont capables de guider la réponse des cellules immunitaires vers une réponse efficace éliminant las cellules tumorales ou vers un silence ou « non réponse » permettant le développent de la tumeur, ces molécules sont considérés des « checkpoints immunitaires ». Tandis que CTLA4 est impliqué dans la phase précoce de la réponse immune, PD-1 joue un rôle majeur dans la phase effectrice, plus tardive.

CTLA4 est exprimée constitutivement dans les lymphocytes T régulateurs (Treg), mais seulement surexprimés dans les cellules T cytotoxiques (CD8+) activés (un phénomène qui est particulièrement evident dans les cancers). Il agit comme un interrupteur «off» les maintenant inactifs en inhibant la production d'IL2 lorsqu'il est lié à CD80 ou CD86 sur la surface des cellules présentatrices d'antigène.

CTLA4 est homologue de CD28 (Cluster of Differentiation 28) un co-stimulateur des cellules T. Tandis que CTLA4 transmet une signal inhibitrice aux lymphocytes T, CD28 transmet un signal de stimulation. Mais comme CTLA-4 lie CD80 et CD86 avec une plus grande affinité et avidité que CD28, elle sera plus efficace dans la concurrence pour les ligands avec un effet nette inhibiteur.

La protéine transmembranaire PD-1 (aussi connu comme Cluster of Differentiation 279) joue un rôle majeur dans l’inhibition de la réponse immunitaire et la promotion de la tolérance de soi par un double mécanisme de promotion de l'apoptose (mort cellulaire programmée) dans les lymphocytes T spécifiques des antigènes dans les ganglions lymphatiques tout en réduisant simultanément l'apoptose des lymphocytes T régulateurs (cellules T anti-inflammatoires suppressives). PD-1 est donc un point de contrôle immunitaire qui et protège contre l'auto-immunité qui est detournné par les cellules tumorales. Ces dernières expriment le ligand PDL-1 (programme-death ligand 1) qui quand se lie à son récepteur induit une diminution de la réponse T anti-tumorale.

      Source Nature Immunology volume 14, pages 12121218 (2013) doi:10.1038/ni.2762

En conséquence le blocage des interactions entre CTLA-4 et PD-1 et leurs ligands permettrai aux cellules du système immunitaire (lymphocytes T, B et NK) de reconnaître et de réagir contre les cellules cancéreuses. 'est le principe des traitments

L’nterféron alpha 2B est un inhibiteur de la prolifération des cellules myéloïdes et des virus tandis que l’interleukine 2 est un stimulant de la croissance des lymphocytes T et cellules NK. Ces deux protéines  naturelles sont maintenant obtenues par génie génétique et leur mode d’action est en rapport avec ses propriétés physiologiques.

Médicaments existants

- Les inhibiteurs du CTLA4

Ipilimumab (Yervoy™) anticorps monoclonal

 

- Les inhibiteurs du PD-1

Pembrolizumab (Keytruda™) anticorps monoclonal

 

- Les inhibiteurs du ligand PD-L1

Nivolumab (Opdivo™) anticorps monoclonal

Atezolizumab (Tecentric™) anticorps monoclonal

 

- IMiD : la thalidomide et ses derivés :

Thalidomide

Lénalidomide (Revlimid™)
Pomalidomide

 

- Interférons

Interféron alpha 2B (Introna™, Roféron-A™ et les formes pégylées)

Interleukine 2 (Proleukine™)

 

- Corticoïdes

Prednisone
Dexaméthasone

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les inhibiteurs du CTLA4 (Ipilimumab), les inhibiteurs du PD-1 (Pembrolizumab) ainsi que les inhibiteurs du ligand PD-L1 (Nivolumab et Atezolizumab) sont tous des anticorps monoclonaux qui vont lever l'inhibition sur les lymphocytes T en empêchant l'l’interaction ligand-récepteur. Le résultat est donc une activation des lymphocytes que vont s’attaquer aux cellules tumorales d’où son effet thérapeutique.

 Les IMiD, la thalidomide et ses derivés lénalidomide et pomalidomide, possèdent des effets antiangiogeniques, un effet anti-tumoral direct, interaction avec le micro-environnement médullaire et une action immunomodulatrice. L’action du  lénalidomide et pomalidomide est fortement synergique avec celle de la dexaméthasone.

L’nterféron alpha 2B et l’interleukine 2 : ces deux protéines ont les mêmes mécanismes d’action et propriétés que leurs homologues naturelles.

Le corticoïdes* (glucocorticoïdes) utilisent différents mécanismes dans différents types de cancer et différentes cibles pour promouvoir ou inhiber la progression tumorale.

 *voir le chapitre homologue sur ce site.

Effets utiles en clinique

Les inhibiteurs du CTLA4 (Ipilimumab), les inhibiteurs du PD-1 (Pembrolizumab) ainsi que les inhibiteurs du ligand PD-L1 (Nivolumab et Atezolizumab)

 

L'Ipilimumab est indiqué en premier ligne dans le traitement des patients adultes et adolescents de 12 ans et plus atteints de mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

 

Le pembrolizumab est indiqué :

1) en monothérapie dans le traitement des patients adultes ou adolescents de plus de 12 ans atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

2) dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure.

3) en première ligne des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) =50 %, sans mutations tumorales d’EGFR ou d’ALK ».

4) dans le lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après échec d’une greffe de cellules souches (GCS) autologue et d’un traitement par brentuximab vedotin (BV), ou inéligibles à une greffe et après échec d’un traitement par BV (indication en cours d’évaluation par la Commission de la Transparence).

 

Le Nivolumab est indiqué :

1) en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur.

2) en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin.

3) en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine.

4) en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine.

 

L’atezolizumab est indiqué :

1) dans le traitement du carcinome urothélial métastatique ou localement avancé chez des patients adultes ayant déjà reçu un traitement à base de sels de platine ou chez des patients inéligibles à un traitement à base de cisplatine

2) dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. Les patients avec mutations activatrices de l’EGFR ou réarrangement du gène ALK (ALK-positif) doivent également avoir déjà reçu une thérapie ciblée avant.

 

Le Thalidomide est indiqué, en association avec le melphalan et la prednisone (protocole MPT), pour le traitement de première ligne des patients âgés de plus de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. Dans le myélome non traité, en association avec le melphalan et la prédnisone, chez les patients de plus de 65 ans ou présentant une contre indication à la chimiothérapie à haute dose. Lorsqu’il n’existe aucune alternative thérapeutique : myélome réfractaire et/ou en rechute après au moins une ligne thérapeutique ayant comporté des alkylants.

Le Lénalidomide est homologué, en France: En première ligne, il est indiqué pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe
En seconde ligne, il est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.

Le Pomalidomide est homologué, en France et dans de nombreux pays, association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide (Revlimide™) et le bortézomib (Velcade™) et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

Corticoïdes *: Les applications cliniques des glucocorticoïdes en oncologie sont principalement dépendantes de leur action pro-apoptotique dans le traitement des syndromes lymphoprolifératifs, ainsi que dans le soulagement des effets secondaires induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie dans les types de cancer non hématologiques.

*voir aussi le chapitre homologue sur ce site.

Précautions d’emploi

Thalidomide, lénalidomide et pomalidomide :

- Une prévention des thromboses veineuses est généralement initiée.
- Pour les femmes susceptibles de procréer : avoir une contraception efficace, la prescription est limitée à 1 mois de traitement, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription.

Effets indésirables

Les IMiD, thalidomide, lénalidomide et pomalidomide sont tous des médicaments hautement tératogènes.

Le thalidomide

Parmi les effets indésirables communs des on trouve, une augmentation du risque de thrombose veineuse (phlébite, embolies, majoré lors d'utilisation associée à une chimiothérapie, notamment des anthracyclines) et l’apparition des neuropathies avec des troubles de la sensibilité.

Une prophylaxie anti-thrombotique pour prévenir la survenue d'éventuelles phlébites et/ou d'embolies pulmonaires, est systématiquement associée.

Pour le thalidomide les autres toxicités observées sont essentiellement liée à une fatigue, une somnolence, un état dépressif ou à des modifications du comportement, une rétention hydrique, une constipation. Ces risques sont majorés avec l'âge et peu influencés par la dose.

Pour le lénalidomide il est fréquent que les patients traités se plaignent de fatigue, d'éruptions cutanées, de crampes musculaires et de douleurs musculo-squelettiques, d'une rétention hydrique, des diarrhées et des troubles de l'érection.

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone a le même profil de toxicité que le lénalidomide, à savoir une toxicité hématologique, consistent essentiellement en une myélosuppression pouvant être associée à un risque augmenté d'infections et a un risque thromboembolique nécessitant des mesures prophylactiques adaptés (vaccinations contre la grippe et le pneumocoque pour tous les patients et leurs proches, une antibioprophylaxie pendant les premiers cycles de traitement et traitements avec antiagrégants plaquettaires).

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  • 31 mai 2018

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