Imipraminiques

Résumé de la fiche

Les imipraminiques, parfois appelés tricyliques, sont des dérivés de l’imipramine. Leur principale indication est l’épisode dépressif caractérisé, mais pour certains d’entre eux, une indication dans l’énurésie, les troubles obsessionnels compulsifs et dans les algies rebelles est retrouvée. 
Leurs cibles principales sont l’inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Ils sont à privilégier dans les dépressions pharmacorésistantes.
Ils peuvent entraîner des réactions anxieuses ou délirantes et des virages maniaque. Les effets indésirables les plus notables, tels la sécheresse buccale, les troubles de la vision, la rétention aiguë d'urine ou des effets centraux (délire, halluciantions) sont dus à une activité atropiniques notable ; l’hypotension artérielle est liée au blocage des récepteurs alpha 1 adrénergiques. 

Les effets indésirables sont proportionnels aux concentrations plasmatiques et ces médicaments peuvent faire l'obget d'un suivi pharmacologique par dosage des concentrations et des métabolites actifs.

Item(s) ECN

64 : Diagnostiquer : un trouble dépressif, un trouble anxieux généralisé, un trouble panique, un trouble phobique, un trouble obsessionnel
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

Les antidépresseurs tricycliques commercialisés en France :

  • Clomipramine
  • Imipramine
  • Amitriptyline
  • Nortriptyline
  • Protriptyline
  • Maprotiline
  • Amoxapine
  • Doxepine
  • Desipramine
  • Trimipramine
  • Dotherpine
  • Lofepramine
  • Tianeptine

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les effets des antidépresseurs imipraminiques à l’origine de l’effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine. On observe également pour la plupart d’entre eux une diminution de la dégradation des amines, un blocage du rétrocontrôle inhibiteur, une action au niveau des seconds messagers. Par ailleurs, avec ces antidépresseurs, on observe une diminution des récepteurs bêta centraux. Les imipraminiques sont pharmacologiquement des substances peu spécifiques. Par ailleurs, ils ont une composante histaminergique entraînant un effet sédatif et leurs propriétés anticholinergiques centrales et périphériques, sérotoninergiques et adrénolytiques sont à l’origine d’effets indésirables.

Effets utiles en clinique

Dans les dépressions endogènes, l’effet thérapeutique des imipraminiques, utilisés à posologie correcte (de 75 à 150 mg par jour), apparaît dans 65% des cas alors que dans les dépressions névrotiques ou réactionnelles, l’effet thérapeutique est moins bien établi. Il est habituel d’atteindre la posologie maximale en quelques jours avec des paliers de dose de 1 à 2 jours. Des études montrent que lors de dépressions cycliques, une dose d’entretien d’environ 75 mg/j diminue la fréquence des rechutes. Pour certains d’entre eux on retrouve une indication dans l’énurésie (imipramine, clomipramine, amitriptyline), dans les troubles obsessionnels compulsifs (clomipramine ou encore dans les algies rebelles (amitriptyline, imipramine).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’augmentation de la concentration en monoamine par le blocage du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine est l’effet pharmacologique recherché.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La pharmacocinétique des imipraminiques se caractérise par une résorption généralement longue (4 à 8 heures) à cause, en partie, d'un effet parasympatholytique qui ralentit la vidange gastrique et un effet de premier passage important estimé de 40 à 70 % selon les dérivés. Il pourrait également y avoir des différences quant aux concentrations plasmatiques au niveau des récepteurs car un fort pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques est observé. La diffusion des imipraminiques est rapide puisque l’on observe leur action périphérique ½ heure après ingestion. Ils subissent plusieurs transformation, en particulier une monodesméthylation ou et une diméthylation. Chez l’Homme, le rapport entre l’effet antidépresseur et sédatif serait en relation avec la proportion du métabolite N-déméthylé formé. Or cette déméthylation peut présenter d’importantes différences individuelles. L’élimination est à dominante hépatique.

Source de la variabilité de la réponse

Des disparités intersexuelles au niveau de la métabolisation des imipraminiques sont observés, les hommes métabolisant plus rapidement ces médicaments que les femmes. Les imipraminiques ont un fort pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques avec cependant d'importantes fluctuations inter-individuelles pour la fraction libre qui est celle pharmacologiquement active. L’élimination à dominante hépatique avec des cycles entéro-hépatiques conférant aux antidépresseurs tricycliques des demi-vies longues mais avec des différences importantes selon les individus. L’état d'équilibre plasmatique est très variable d'un sujet à l'autre en raison des variations inter-individuelles des clairances plasmatiques (300 à 1200 ml/min). Les concentrations à l'état d'équilibre obtenues au bout de 1 à 4 semaines en fonction de l'antidépresseur considéré et le métabolite plus ou moins actif. Il est important de suivre les concentrations plasmatiques de ces dérivés pour s’assurer de la compliance mais aussi de la relation doses concentration qui est indicative de l’efficacité. Il est en effet intéressant de contrôler si les concentrations du produit parent et du principal métaboliques sont dans la fourchette des concentrations réputées efficaces pour modifier ou non la posologie voire pour changer d’antidépresseur. Un dosage plasmatique du produit et du dérivé semble être raisonnable lors d’échec thérapeutique ou pour éliminer un métaboliseur atypique : déméthylation trop faible ou trop importante. Le plus souvent en cas de polymédication avec d'autres psychotropes, la relation entre concentration plasmatique et posologie est impossible à déterminer.

Situations à risque ou déconseillées

L'association avec les IMAO est contre-indiquée. Le glaucome à angle fermé est une contre-indication formelle.

Précautions d’emploi

Les accidents provoqués par des ingestions massives de fortes doses (tentatives de suicide) entraînent une toxicité cardiaque des imipraminiques. C'est une toxicité dramatique et irréversible avec des troubles de la conduction et des troubles de la repolarisation d'où un déficit de la circulation et en particulier de la circulation cérébrale avec parfois des convulsions d'origine anoxique. C'est une intoxication grave et relativement fréquente (le risque de suicide étant très grand chez les malades soumis à ce genre de traitement) et c'est un problème pour les services spécialisés dans la réanimation de ce type d'intoxiqués. En effet, la toxicité est irréversible et le seul geste efficace est d'empêcher la résorption du toxique (lavage d'estomac) ainsi qu’un traitement symptomatique voire une perfusion de lactate de sodium et  un monitoring cardiaque pour diminuer le pourcentage de décès.

Effets indésirables

Les manifestations neurologiques sont assez fréquentes avec des tremblements (1/3 des cas) de différents types [trémulations fines de la langue et des mains (type émotion), tremblements lents de repos, avec mouvements d'émiettement mais sans, hypertonie musculaire, dysarthrie fréquente, syndrome "tremblement-dysarthrie", crises convulsives peuvent survenir en début de traitement chez des sujets à antécédents épileptiques (ou sevrage de benzodiazépine), action anti-sommeil difficile à juger chez un déprimé initialement insomniaque, prise de poids surtout pour les molécules antihistaminiques telle que l'amitriptyline]. (tableau 4)

Imipraminiques et tremblements associées

Facteurs de risque

1/3 des patients sous imipraminique

Caractéristiques

- trémulations fines de la langue et des mains (type émotion)
- tremblements lents de repos, avec mouvements d'émiettement mais sans, hypertonie musculaire, 
- dysarthrie fréquente
- syndrome "tremblement-dysarthrie"
- crises convulsives [elles peuvent survenir en début de traitement chez des sujets à antécédents épileptiques (ou sevrage de benzodiazépine)]
- action anti-sommeil [difficile à juger chez un déprimé initialement insomniaque]
- prise de poids surtout pour les molécules antihistaminiques telle que l'amitriptyline

La prise d’imipraminiques peut aussi se caractériser par une hypotension liée à l'action au niveau sympathique et des sueurs abondantes surtout nocturnes avec bouffées de chaleur. L'effet atropinique provoque une sécheresse de la bouche, des troubles gengivodentaires, une tachycardie et une arythmie sont signalées avec un tracé ECG rappelant les effets de la quinidine: prolongation de QT, surveillance ECG surtout si antécédent (affection cardiovasculaire), des effets gastrointestinaux (nausées, malaises et le plus souvent une constipation opiniâtre, aggravée par les phénothiazines ou les antiparkinsoniens associés) pouvant aboutir à un véritable iléus paralytique, des troubles génito-urinaires (rétention d'urine et dysurie). Une diminution de la libido, une perte de l'érection ont également été signalés. La mydriase et la paralysie de l'accommodation sont également des troubles à rapporter à l'action atropinique. Chez l’homme âgé à prostate un peu proéminente, on peut déclencher une rétention aiguë d'urine.

Surveillance des effets

Le risque suicidaire inhérent à la maladie traitée passe par un maximum après quelques jours de traitement par un antidépresseur : inversion de l'humeur, mais la désinhibition motrice est plus précoce que la disparition du syndrome psychique: passage à l'acte suicidaire. L'association avec la cyamémazine est préconisée, celle des benzodiazépines discutée: désinhibition. L'inversion de l'humeur et l'apparition d'un état maniaque est surtout à craindre chez des sujets traités en cure ambulatoire. Un délire peut apparaître chez les sujets psychotiques.

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  • 30 mai 2018

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