*Gynécologie - Obstétrique : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Contraception hormonale

  • Contraception oestro-progestative

C’est la « pilule ».
Mode d’action contraceptive :
- antigonadotrope
- actions « périphériques », liées au progestatif : coagulation de la glaire, atrophie endométriale, diminution de la motilité tubaire.
Composition, classification:
L’œstrogène est soit l’ethinyl-estradiol soit, plus récemment, l'estradiol. Le progestatif appartient au groupe des dérivés de la nor-methyltestostérone ou 19 nor-stéroïdes.
- Classification selon le contenu en ethinyl-estradiol : >50μg : pilules macrodosées, 50µg : pilules normodosées, <50µg : pilules minidosées
- Classification selon le type de progestatif : de première, deuxième ou troisième génération
- Classification selon le contenu en stéroïdes des comprimés : monophasiques, biphasiques, triphasiques
- Pilule du lendemain (contraception d’urgence): levonorgestrel (Norlevo®), 1cp, moins de 72h après un rappport, ou ulipristal acétate (Ellaone®), 1cp, moins de 5 jours après un rapport
Effets secondaires vasculaires et métaboliques :
- élévation des triglycérides
- de la pression artérielle
- effet pro-coagulant
- intolérance aux glucides
- ces effets se conjuguent pour accroître le risque vasculaire artériel (accidents coronariens, vasculaires cérébraux) ou veineux (thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire) ; il existe une potentialisation des différents facteurs. L’augmentation du risque d’accidents veineux est maximum dans les premiers mois.
Le tabac, l’âge, les maladies métaboliques et les antécédents familiaux d’accidents vasculaires précoces dans la famille majorent ce risque. Il est donc impératif de respecter les contre-indications.
Organes cibles :
- Cancer du sein: les premières études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes ayant une mastopathie bénigne et en cas d’antécédents familiaux de cancer du sein. Des études plus récentes suggèrent que l’augmentation du risque est limité aux utilisatrices prolongées à un jeune âge.
- Diminution du risque de cancers de l’endomètre et de l’ovaire et ce d’autant plus que l’utilisation est prolongée.
- Augmentation du risque de cancers du col: biais ou causalité ?
- Dystrophies ovariennes : conséquence d’un effet antigonadotrope inconstant.

  • Contraception progestative

Dérivés de la normethyltestostérone :
- A forte dose : puissants antiœstrogènes, très antigonadotropes, indiqués dans le traitement de maladies œstrogéno-dépendantes. Tolérance limitée par des effets secondaires métaboliques et vasculaires. Dans ces cas, ils sont donc contre-indiqués.
- A faible dose : innocuité métabolique et vasculaire mais efficacité incomplète, nécessité de prise à heure fixe, risque majoré de grossesse extra-utérine (GEU) et de dystrophies ovariennes.
- Implant : efficacité supérieure aux microprogestatifs mais risque majoré de dystrophies ovariennes (métrorragies, douleurs pelviennes ) ; manque de recul pour inocuité vasculaire et métabolique.
Pregnanes et norpregnanes :
- Bonne tolérance métabolique et vasculaire.
- Effet antigonadotrope variable : l’acétate de cyptotérone est très puissant sans retentissement métabolique ni vasculaire. Les autres molécules sont moins antigonadotropes. Des signes d’hypoœstrogénie peuvent être associés à ces traitements ; une administration d’estradiol est alors associée.

- Progestatifs par voie orale
- Implant : etonorgestrel (Nexplanon®) de durée de 3 ans
- Dispositif intra-utérin : levonorgestrel, pour une durée de 3 (Jaydess®) ou 5 ans (Mirena®)

Surveillance

  • Oestro-progestatifs et les norstéroïdes macrodosés :
    - Bilan lipido-glucidique avant à 3, 6 mois puis 2 ans.
    - Surveillance clinique pour adapter la contraception en cause à la clinique de la patiente.
  • Microprogestatifs :
    - Recherche de signes de dystrophie ovarienne
  • Pregnanes et norpreganes :
    - Signes d’hypoœstrogénie.

Item(s) ECN

35 : Contraception
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Les contraceptifs sont antigonadotropes et donc inhibent la secrétion de FSH/LH en ralentissant la fréquence de relargage de la GnRH. Ainsi le développement folliculaire est antagonisé ainsi que la sécrétion des stéroïdes gonadiques, estradiol (E2) et progestérone (P).les stéroîdes contenus dans la pilule ont des activités œstrogéniques et progestatives palliant l’absence de sécrétion ovarienne.

(Figure à venir)

Médicaments existants

Classification des pilules :

  • En fonction du contenu en œstrogène, on distingue les pilules macrodosées >50 mg d'éthinyl estradiol, les pilules normodosées : 50 mg et les pilules minidosées : < 50 mg.
  • En fonction du mode d'administration des œstrogènes et des progestatifs :
    - pilules combinées (ou monophasiques) où la composition des comprimés est fixe au cours du cycle ;
    - pilules biphasiques ou 2 types de comprimés de composition différente existent au cours du cycle ;
    - pilules triphasiques comportant 3 types de comprimés
    - pilules séquentielles où l'éthinyl-estradiol est administré seul 7 à 14 jours puis en association avec un progestatif (cf. Tableau I).
  • En fonction du contenu relatif en œstrogène et en progestatif : il existe des produits à prédominance œstrogénique = "climat" œstrogénique, à prédominance progestative: pilule progestative dominante et des pilules équilibrées.
  • En fonction du type de progestatifs:
    - La noréthistérone et ses dérivés constituent la première génération de progestatif.
    - Le norgestrel (levonorgestrel) est le progestatif de 2ème génération, plus fortement antigonadotrope que les précédents et donc utilisé à des posologies plus faibles.
    - Les progestatifs de 3ème génération ont été mis au point dans le but de diminuer les effets secondaires vasculaires artériels des associations œstroprogestatives, en partie imputés au pouvoir androgénique des norstéroïdes. Leur action un peu plus fortement antigonadotrope permet d’en diminuer le contenu dans les associations estro-progestatives . Ces molécules sont des gonanes comme le norgestrel mais seraient théoriquement moins androgéniques. Il s'agit du désogestrel, du gestodène et du norgestimate. Les associations ainsi générées avec l'éthinyl estradiol sont relativement œstrogéniques (désogestrel) ou équilibrée (gestodène). Cet environnement plus œstrogénique pourrait expliquer leur action plus marquée sur la thrombose veineuse sans que l’on ait pu montrer un effet bénéfique au plan artériel.

Composition des pilules oestroprogestatives (tableau). Source: ANSM: "Contraceptifs oraux commercialisés en France (09/01/2015)"

differents types doestroprogestatifs site ansm

 

PILULES NORMODOSEES avec 50 µg EE: STEDIRIL® (équilibrée)
PILULES SEQUENTIELLES avec 50 µg EE : supprimées
PILULES MINIDOSEES MONOPHASIQUES avec 15 à 35 µg EE et différents progestatifs (cf supra). A noter que DIANE®, associant 35 µg EE et l'acétate de cyprotérone n'a pas l'AMM comme contraceptif oral.
PILULE DU LENDEMAIN (contraception d’urgence): levonorgestrel (Norlevo®), 1cp, moins de 72h après un rappport, ou ulipristal acétate (Ellaone®), 1cp, moins de 5 jours après un rapport

PROGESTATFS :
- Norstéroïdes macrodosés : ne sont plus commercialisés (lynestrenol, norethistérone)
- Norstéroïdes microdosés (tableau 2) : levonorgestriel (Microval®) ou désogestrel (Cerazette®, Antigone®, Clareal®, Desopop®, Diamilla®, Optimizette®)
Progestatifs pregnanes :
- Acétate de chlormadinone (Lutéran®) , acétate de cyprotérone (Androcur®)
Progestatifs norpregnanes :
- Acétate de nomégestrol (Lutényl®, Surgestone®)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Oestro-progestatifs

  • Action contraceptive
    - Action antigonadotrope (voir pharmacodynamie)
    - Variable d’un produit à l’autre et d’une femme à l’autre.
    - Actions progestatives périphériques : coagulation de la glaire, diminution de la motilité tubaire, atrophie endométriale.
  • Coagulation :
    - Les oestrogènes ont des effets sur la cascade de coagulation. Les œstrogènes de synthèses sont responsables d'une hypercoagulabilité en rapport avec une synthèse accrue de facteurs de la coagulation et d'une diminution des anticoagulants naturels (antithrombine III, protéine S), action hépatique. Ils augmentent également la fibrinolyse naturelle, ce qui fait que leur rôle est complexe, et c'est le désequilibre entre ces deux effets qui expliquerait les complications thromboemboliques, sans que ce risque puisse être "prédit" par des tests de coagulation.
    - les études de pharmacoépidémiologie ont montré que le risque thromboembolique veineux existe dès les premiers mois de prescription d'œstroprogestatifs et dépend de la dose d'oestrogène (plus élevé avec une dose élevée) et du type de progestatif (plue élevé avec les progestatifs de 3ème et 4ème génération qu'avec ceux de 2ème génération).  Le risque thromboembolique artériel dépend essentiellement de la dose d'oestrogènes (plus élevé avec une dose élavee) et ne semble pas dépendre du type de progestatif.
    - enfin,des pilules contenant des oestrogènes "naturels" (estradiol valérate ou estradiol hémihydrate) ont été récemment commercialisées. Le risque thromboemebolique veineux ou artériel n'est pas encore bien connu avec ces pilules.
  • Paroi vasculaire :
    - Sur la paroi vasculaire et aux doses habituelles, les œstrogène ont plutôt un effet protecteur: augmentation de la synthèse de NO et prostacycline.
  • Métabolisme lipidique :
    Les œstrogènes de synthèse sont responsables :
    - D'une synthèse accrue des VLDL et donc d'une élévation des triglycérides plasmatiques. Les progestatifs norstéroïdes sont capables, s'ils sont très androgéniques (c'est le cas du norgestrel) d'abaisser les triglycérides. La résultante de l'effet sur les triglycérides dépend de la potentialité relative de la pilule employée.
    - D'une élèvation du HDL-cholestérol par baisse de son épuration hépatique. Les progestatifs norstéroïdes ont un effet inverse corrélé au pouvoir androgénique. La résultante est là encore fonction de la nature de l'association progestative.
  • Métabolisme hydrocarboné :
    Les œstroprogestatifs altèrent la tolérance aux hydrates de carbone. Le mécanisme exact de leur action reste incomplètement élucidé (insulinorésistance, stimulation de la glucogénèse hépatique...).
  • Tension artérielle :
    L'élévation des pressions systolique et diastolique est pratiquement constante sous œstroprogestatifs (95 p. cent des femmes). Les antécédents familiaux d'HTA prédispose à ce risque. Les œstrogènes de synthèse induisent une rétention hydrosodée. Les progestatifs norstéroides ont aussi une responsabilité.
  • Action sur le poids :
    Plusieurs facteurs sont impliqués : rétention hydrosodée, effets anabolisants des progestatifs, stimulation de l'appétit par les œstroprogestatifs. Devant une prise de poids exagérée, il faut rechercher un diabète ou une hyperlipidémie.

Progestatifs

Norstéroides :
Les norstéroides à forte dose semblent avoir à peu près les mêmes effets métaboliques et vasculaires que les pilules œstro-progestatives. Ils sont puissamment antiœstrogènes et antigonadotropes et ont donc un intérêt particulier en cas de pathologies dépendantes des œstrogènes : mastopathies bénignes, endométriose, à faible dose, leur comportement reste neutre sur les marqueurs intermédiaires du risque vasculaire. En revanche ils ont des effets antigonadotrope partiel aux doses utilisées qui écrètent le pic de LH et créent des dystrophies ovariennes.

Pregnanes :
L’acétate de cyprotérone est fortement antigonadotrope et donc hypoœstrogéniant. Il est puissament antiandrogène et donc indiqué dans le traitement de l’hirsutisme. Il est habituellement associé à un éthinylestradiol sauf si une hypoœstrogénie profonde est souhaitée (endométriose).
L’acétate de chlormadinone est moins antigonadotrope et nécessite rarement l’association d’estradiol.

Norpregnanes :
L’acétate de nomegestrol est assez antiœstrogène et nécessite souvent l’association d’œstradiol. Il peut être utilisé en cas de petit troubles métaboliques mais n’a pas été vraiment évalué en cas d’antécédents de thrombose ou autre pathologie vasculaire.

Effets utiles en clinique

Contraception oestro-progestative

La contraception a pour but d’empêcher la conception. La contraception hormonale peut empêcher le développement folliculaire et donc l’ovulation (action antigonadotrope exercée par la contraception œstro-progestative ou progestative macrodosée) et/ou exercer un effet dit périphérique par l’action de progestatifs (action uniquement périphérique pour les microprogestatifs).
Les contraceptifs peuvent contribuer à traiter des signes d’hyperandrogénie clinique (hirsutisme, acné, séborrhée) ou des maladies œstrogénodépendantes à condition d’utiliser des progestatifs suffisamment antigonadotropes.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Action antigonadotrope

L’œstradiol et la progestérone exercent un effet de rétrocontrôle négatif sur les gonadotrophines, au niveau hypothalamique par l’intermédiaire de la secrétion d’endorphines. Les stéroïdes de synthèse, de métabolisme plus lent, ont une action antigonadotrope plus puissante que les stéroïdes naturels. L’action antigonadotrope des pilules s’exerce par l’association conjointe d’ethinyl-œstradiol et d’un progestatif du groupe des 19-norstéroïdes.
Le contenu en stéroïdes de synthèse a été progressivement afin de diminuer les accidents vasculaires. L’ethinyl-estradiol est passé de 100 mg à 15-20 mg/cp ; la posologie des progestatifs a aussi été réduite et leur composition modifiée pour disposer de produits plus antigonadotropes (voir médicaments existants).
Ceci a pour conséquence de réduire l’action antigonadotrope des préparations. Avec les pilules normodosées, il n’y avait aucun développement folliculaire. Avec les pilules minidosées, il existe un développement folliculaire persistant dans un nombre variable de cas (15-20%) ; avec pour conséquence douleurs abdomino-pelviennes, saignements, mastodynies voire kystes fonctionnels de l’ovaire.

Les progestatifs agissent en coagulant la glaire, par atrophie de l’endomètre et diminution de la motilité tubaire.

Mode d'administration

Les pilules minidosées sont débutées au 1er jour du premier cycle de traitement avec une prise quotidienne, pendant 21 jours arrêt 7 jours. Une pilule contenant 15 mg est prise 24 jours et arrêtée 5 jours. En cas d’oubli≤12h, le comprimé peut être repris. Un oubli de plus de 12h doit faire associer une contraception mécanique jusqu’aux règles suivantes, en plus de la prise de pilule. Les pilules normodosées sont débutées au 5ème jour du cycle, poursuivies 21 jours et interrompues 7 jours.

Progestatifs

Macrodosés :
A doses antigodatropes leur mode d’action est comme celui décrit pour les pilules œstro –progestatives. Cependant le pouvoir antigonadotrope des différentes molécules utilisées varie aux doses préconisées :
- les 19-norstéroïdes sont les plus puissants antigonadotropes , habituellement prescrits à 10mg/jour, du 8ème au 25ème jour du cycle.
- Les pregnanes : l’acétate de cyprotérone est très antigonadotrope, l’acétate de chlormadinone l’est moins.
- Les norpregnanes : l’acétate de nomégestrol semble plus antigonadotrope que la promégestone. Ces produits sont inconstamment antigonadotropes avec un échappement possible chez certaines patientes sans doute en raison d’une biodisponibilité variable des stéroïdes.(Sources de variabilité de la réponse )

Les progestatifs à faibles doses ou microprogestatifs :
Leur mode d’action est théoriquement uniquement périphérique. Cependant il existe un effet antigonadotrope partiel qui écrète le pic de LH et crée dans environ 1 cas sur 2 une dystrophie ovarienne ce qui en diminue la tolérance gynécologique. La dernière née à base de 3-céto-désogestrel est un peu plus puissante que les précédentes et donc supprime l’ovulation dans la plupart des cas mais avec un follicule persistant ou un kyste fonctionnel dans 2/3 cas (Différents médicaments existant).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les stéroïdes de synthèse utilisés par voie orale subissent un cycle entéro-hépatique ; il y a accumulation au niveau des microsomes hépatiques ce qui explique l’impact métabolique et vasculaire décrit. L’ethinyl-estradiol est catabolisé en dérivés hydroxylés en faisant intervenir les cytochromes P450 dont les capacités varient d’une femme à l’autre ; les progestatifs norstéroïdes peuvent ralentir cette catabolisation, en particulier ceux de 3ème génération ce qui renforce, chez certaines femmes, l’action de l’ethinyl-estradiol et pourrait expliquer les thromboses veineuses. Les quantités absorbées et métabolisées sont variables : variation de l’absorption digestive (interférence de la flore ?), variation de la métabolisation hépatique.

L’implant est un dispositif qui relargue de manière continue et par voie sanguine, sans passage hépatique préférentiel, du 3 céto-désogestrel. La quantité libérée est progressivement décroissante, ce qui explique l’observation d’ovulations au bout d’un certain temps ; la délivrance continue explique que pour des concentrations similaires, on soit plus efficace qu’avec une prise orale équivalente (microprogestatifs) ;il est mis en place dans le sillon deltoïdien sous-cutané et laissé en place 3 ans ; il peut être retiré en cas d’effets secondaires. 

Source de la variabilité de la réponse

La pharmacocinétique des stéroïdes de synthèse est variable ; ces différences dans les taux plasmatiques observés sont liées à l’absorption digestive, la métabolisation hépatique (rôle des cytochromes P450). Il existe une liaison à l’albumine des stéroïdes.Certains travaux suggérent qu’une modification de la flore digestive liée à la prise d’antibiotiques pourrait diminuer l’absorption digestive des stéroïdes.

Un facteur très important est l’interférence avec les molécules d’inducteurs enzymatiques qui accélèrent la catabolisation de l’ethinyl-estradiol. Ce sont essentiellement les barbituriques, les hydanthoïnes, griséofuline, Tégrétol®. Il faut alors augmenter la quantité de contraceptifs administrés : par exemple administrer 1 cp matin et soir au lieu de 1cp/24h et vérifier, en dosant l’estradiol plasmatique 2 fois dans le mois (1ère et 3ème semaine du contraceptif pendant au moins 2 cycles), que l’ovaire est correctement freiné (E2<50pg/ml) ; on peut aussi discuter le changement pour une contraception non orale.

Situations à risque ou déconseillées

Métaboliques et vasculaires

- Age > 40 ans
- Diabète, Hyperlipidémie, HTA
- Obésité
- Cardiopathies
- Angor
- Thrombo-embolie (thrombophilies, antiphospholipides)
- Pathologie vasculaire cérébrale et périphérique
- Migraines
- Tabagisme
- Insuffisance rénale
- Antécédents familiaux d'accidents vasculaires précoces
- Varices importantes

Métaboliques et cellulaires

- Mastopathies bénignes et malignes
- Hémorragies génitales non explorées
- Endométriose
- Tumeurs hypophysaires
- Otospongiose

Autres

- Affections hépatiques sévères ou récentes
- Lupus erythémateux disséminé (LED)
- Porphyries 

Contre-indications des progestatifs

Les dérivés 19-norstéroïdes à fortes doses ont les mêmes contre-indications que les pilules estro-progestatives au plan vasculaire et métabolique y compris dans toutes les pathologies conférant un risque thrombo-embolique comme le LED. En revanche ce sont d’excellentes molécules pour le traitement des maladies estrogénodépendantes car très antigonadotropes et antiestrogènes.

Les microprogestatifs n’ont pas de mêmes contre-indications au plan vasculaire ni métabolique. En revanche, ils sont générateurs de dystrophies ovariennes et donc sont contrindiqués dans les maladies estrogéno-dépendantes de même l’implant (mastopathies bénignes, endométrioses..) et en cas d’antécédents ou de risque de kystes fonctionnels de l’ovaire (en particulier risque hémorragique chez les femmes sous AVK).

Les dérivés pregnanes sont possibles dans les indications de
maladies vasculaires et métaboliques. Une atteinte hépatique sévère en rend l’emploi prudent comme avec tous les stéroïdes de synthèse per os.

Les dérivés norpregnanes semblent possibles en cas de pathologie métabolique, mais n’ont pas été évalués en cas de pathologie vasculaire.

Précautions d’emploi

La première consultation :
- Dépister les contre-indications et choisir le type de pilule prescrite.

Les consultations ultérieures :
- Signes d’intolérance et apparition de contre-indications.

Contre-indications métaboliques et vasculaires :
- Accidents vasculaires précoces dans la famille et les familles atteintes de thrombophilie ; un antécédent familial de thrombose, doit faire rechercher une anomalie de la coagulation : déficit en antithrombine III ou protéines S ou C, une mutation du facteur II ou une résistance à la protéine C activée.

Toutes ces anomalies contre-indiquent absolument la prescription d’œstro-progestatifs et indiquent l’utilisation éventuelle de pregnanes ou de microprogestatifs.
- Diabète de type II, hypertension artérielle, cardiopathies, lupus, hypertriglycéridémies et hypercholestérolémies
- Age de plus de 40 ans. Après 40 ans, on utilisera une contraception progestative pure si le stérilet n’est pas possible.
- Le tabac majore considérablement le risque d’accidents artériels. Il est parfois difficile de faire arrêter la consommation de tabac mais important de bien informer les femmes du risque conféré par l’association pilule et tabac.

Précautions d’emploi et C-I des organes cibles :
- Antécédents de kystes fonctionnels récidivants ou compliqués : soit recourir à des produits constamment antigonadotropes soit utiliser une pilule minidosée en racourcissant la période d’interuption. Chez les patientes sous anticoagulant (risque d’hémorragie péritonéale d’un kyste lutéal ou d’un kyste fonctionnel élevé) seul l’acétate de cyprotérone peut être utilisé.
- Antécédents de mastopathies bénignes :surveillance de la tolérance mammaire. L’apparition de pathologie bénigne sous pilule fait préférer ultérieurement une contraception progestative macrodosée. Elle contre-indique aussi la prise de microprogestatifs qui peuvent créent une inflation œstrogénique.
- Les microprogestatifs sont à réserver aux femmes atteintes de pathologies métaboliques et vasculaires. Ils sont en revanche à éviter s’il existe une maladie œstrogénodépendante, des antécédents de GEU ou de kystes fonctionnels. Ils doivent être pris à heure fixe et quotidiennement et un oubli de plus de 2 heures doit faire utiliser une contraception mécanique pendant un mois. Leur efficacité contraceptive plus faible que celle des pilules doit faire rechercher une grossesse en cas de douleurs, saignements (risque majoré de GEU), de signes sympathiques de grossesse. Ils ne peuvent être associés à l’emploi de molécules inducteurs enzymatiques.
- Les progestatifs norstéroïdes macrodosés ne doivent pas être prescrits aux femmes atteintes de pathologies métaboliques et vasculaires. Ils doivent être évités en cas d’hirsutisme ou d’acné.
- Les pregnanes et les norpregnanes n’ont pas d’AMM en contraception. Il est habituel d’associer de l’estradiol aux plus puissants d’entre eux pour éviter les signes d’hypoœstrogénie.

Effets indésirables

Effets indésirables des oestro-progestatifs

Risques vasculaire et thromboembolique
Les accidents observés sont artériels (AVC, infarctus du myocarde), hémorragiques (hémorragie méningée) ou veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Cette mortalité s'accroît avec l'âge et le tabagisme. L'association à d'autres facteurs de risque (hyperlipémie, HTA, diabète...) potentialise le risque dû aux contraceptifs. Le risque de thrombose veineuse est plus élevé avec les pilules de 3ème génération qu’avec celles de 2èmes générations ainsi qu’avec Diane© par rapport au minidosées contenant du norgestrel.

Risques cellulaire
- Mastopathies :le risque de mastopathie bénigne est inversement proportionnel au taux de progestatif, à dose œstrogénique égale.
Risque de cancer du sein sous contraceptifs oraux : une méta-analyse récente montre un risque augmenté pour les utilisatrices actuelles de pilule RR :1,24 (1,15-1,33) surtout marqué chez les femmes l’ayant débuté tôt dans leur vie (avant 20 ans :1,22(1,17-1,26) contre 1,04 (1,03-1,08) entre 20-4ans) . L’effet décroît après l’arrêt puisqu’il devient nul au bout de 10 ans. Ces résultats ne sont pas confirmés par une dernière étude très récente.
Sous minipilule, on s'attachera tout particulièrement à dépister la survenue de dystrophies bénignes (mastodynie, syndrome prémenstruel, kyste fonctionnel de l'ovaire. Des études échographiques montrent qu'il existe un développement folliculaire significatif dans 20 à 30 % des cycles de traitement par une minipilule.
- Cancers endomètre et ovaire : les œstro-progestatifs diminuent le risque de cancers de l’endomètre et de l’ovaire et ce d’autant plus que l’utilisation est prolongée.
- Cancers du col : la présence de dysplasie du col ou d'antécédents de cancer malpighien ne représente pas une contre-indication à l'emploi des œstroprogestatifs. Cependant la fréquence du cancer épidermoïde et de l’adénocarcinome du col est un peu plus élevée dans les populations de femmes ayant pris la pilule (RRx1,3-2,2).

Risque hépatique
Œstrogènes de synthèse et progestatifs peuvent être responsables de cholostase ou de son équivalent le prurigo (tout comme la grossesse), d'élévation modérée des transaminases (rôle du radical alkyl en C17 nécessaire à leur action par voie orale). La péliose et les tumeurs hépatiques (adénomes, hamartomes, hyperplasie nodulaire) sont peu fréquentes.

Amenorrhees "post-pilules" et prolactine
La prise d'œstroprogestatifs peut masquer une aménorrhée organique. Il est de bonne règle de pratiquer un dosage de prolactine s'il survient une aménorrhée à l'arrêt de la pilule, ou chez des femmes mal réglées avant la prescription de cycles artificiels.

Hyperandrogenies
Liées soit à la composition de la pilule ou du progestatif (19-norstéroïdes) soit à la survenue d’une dystrophie ovarienne par effet antigonadotrope insuffisant

Kystes fonctionnels de l'ovaire/syndromes prémenstruels, dysmenorrhées
Ceci invite à rechercher un effet antigonadotrope insuffisant et à adapter la contraception.

Saignements
Ils peuvent être liés à une infection (RRx5 d’infections à chlamydiae chez les femmes sous pilule), à une dystrophie ovarienne ou à un polype ; le plus souvent c’est cependant l’équilibre hormonal qui crée des anomalies vasculaires endométriales sans gravité, responsables du saignement.

Effets indésirables des progestatifs

Norstéroïdes macrodosés :
- risques vasculaires voisins de ceux conférés par les œstro-progestatifs
- hyperandrogénie clinique du fait de leur potentialité androgénique.

Microprogestatifs :
- dystrophies ovariennes
- grossesses extra-utérines
- métrorragies ou aménorrhées
- efficacité contraceptive plus faible que celle des œstro-progestatifs.

Pregnanes et norpregnanes :
- métrorragies intercurrentes et/ou d’aménorrhée
- parfois signes d’hypoœstrogénie (associer une administration d’estradiol soit per os en l’absence de maladies métaboliques soit extradigestive (gel, patch, intranasal) en cas de pathologie métabolique).
- prises de poids importantes qui apparaissent idiosyncrasiques.

Surveillance des effets

Oestro-progestatifs

Première consultation :
Examen clinique et bilan biologique dépistent les contre-indications :
1) par l'interrogatoire : les antécédents personnels ou familiaux s'opposant au traitement (notamment les accidents vasculaires précoces familiaux qui semblent exposer au risque d'accidents vasculaires sous pilule)
2) par l'examen clinique : HTA, obésité, mastopathies bénignes ou malignes ;
3) par la biologie : bilan lipidique (cholestérol, triglycérides à jeun), glycémie à jeun et post- prandiale.

Consultations ultérieures :
La tolérance clinique est évaluée :
- Survenue de mastodynie,
- Mastopathies bénignes,
- Kyste fonctionnel de l'ovaire,
- Signes d’hyperandrogénie ce qui doit faire modifier la thérapeutique.

L’examen clinique recherche une HTA, une prise de poids, une mastopathie bénigne ou maligne, un gros ovaire, une galactorrhée.
Le bilan biologique est répété à trois mois, à 1 an puis tous les 2 ans.
Aucun test de l'hémostase ne permet de prévoir un risque thromboembolique. Un bilan d’hémostase à la recherche de thrombophilie n’est indiqué que s'il existe une pathologie familiale de thrombose, (ATIII, protéine C, protéine S, résistance à la protéine C activée, mutation du facteur II) permettant de dépister un déficit congénital qui contre indique la prescription d'EP.
Des frottis de dépistage sont pratiqués tous les 2 ans.
Le choix de l'œstroprogestatif de première intention est habituellement une minipilule de deuxiéme génération. En cas d’intolérance (métrorragies, hyperandrogénie, mastodynies) on fera alors appel à une pilule d’autre composition.

Progestatifs

Les 19-norstéroïdes à forte dose sont soumis à la même surveillance métabolique et vasculaire que les œstroprogestatifs.
Les microprogestatifs doivent aussi faire l’objet d’une surveillance clinique : signes de dystrophie ovarienne, métrorragies, kystes fonctionnels, amenant à modifier la contraception.
Les pregnanes et norpregnanes exposent au risque d’hypoœstrogénie à dépister à l’interrogatoire : frilosité, baisse de libido, asthénie, sécheresse vaginale. Une administration d’estradiol peut être proposée en association.

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  • 31 mai 2017

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