Fibrinolytiques

Résumé de la fiche

Les fibrinolytiques (ou thrombolyitiques) sont utilisés uniquement en cas de pathologies athéro-thrombotiques ou thrombo-embolique engageant le pronostic vital à savoir :

  • syndrome coronarien aigu (SCA) avec élévation du segment ST à la phase aigue,
  • accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique à la phase aigue,
  • embolies pulmonaires avec instabilité hémodynamique,
  • restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse), en cas d'obstruction liée à un thrombus en formation ou récemment formé.
Dans toutes ces situations, l’efficacité des fibrinolytiques dépend du délai d’administration par rapport au début des symptômes.
 
Les thrombolytiques agissent en transformant le plasminogène en plasmine, enzyme responsable de la dégradation de la fibrine et provoque ainsi la lyse du thrombus.
On distingue :
  • la streptokinase et ses dérivés (l’anistreplase), d'origine naturelle extraite à partir des culture de streptocoques hémolytiques.
  • l’urokinase, d'origine naturelle, qui agit directement sur le plasminogène
  • les dérivés de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), obtenus par recombinaison génétique à partir du gène codant le t-PA, vont transformer directement le plasminogène en plasmine en mimant l’action du t-PA. Le t-PA est responsable d'un clivage protéolytique nécessaire à la transformation du plasminogène en plasmine. Les dérivés du t-PA sont représentés par le rt-PA (alteplase), le r-PA (reteplase) et le TNK-PA (tenecteplase).
 
L’utilisation des dérivés du t-PA, molécules plus spécifiques obtenues par recombinaison génétique, permet de réduire le risque allergique, d’améliorer le rapport bénéfice-risque et de simplifier les protocoles d’administration.
 
Les principales contre-indications et les principaux effets indésirables, outre le risque allergique, concernant les accidents hémorragiques. Ces accidents sont suffisamment graves (hémorragies intra-craniennes en paticulier) et fréquents pour que l’utilisation des fibrinolytiques relève d’unités spécialisées.

Item(s) ECN

224 : Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire
334 : Syndromes coronariens aigus
335 : Accidents vasculaires cérébraux

Rappel physiopathologique

Les fibrinolytiques ou thrombolytiques agissent directement ou indirectement sur le plasminogène pour le transformer en plasmine, la plasmine dégradant à son tour la fibrine, constituant fondamental du thrombus.

Médicaments existants

Médicament

Origine

Demi-vie d’élimination

voie d’administration

Streptokinase

naturelle

80 minutes

IV

Urokinase

naturelle

2 minutes

IV

Dérivés du tPA
Alteplase
Rétéplase
Tenectéplase

synthétique

 

 4 à 5 minutes
5h30
1 à 3 h

IV

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les fibrinolytiques sont tous des activateurs du plasminogène. Ils agissent directement ou indirectement sur le plasminogène pour le transformer en plasmine, la plasmine dégradant à son tour la fibrine, constituant fondamental du thrombus. Parmi les fibrinolytiques, on distingue :
  • la streptokinase et ses dérivés, formant un complexe avec le plasminogène et aboutit à l'activation de la plasmine ce qui entraine une baisse importante du fibrinogène (fibrinogénolyse).
  • l’urokinase qui agit directement sur le plasminogène
  • les dérivés de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) miment l'action du t-PA  qui est responsable d'un clivage protéolytique nécessaire à la transformation du plasminogène en plasmine. Ils vont ainsi transformer directement le plasminogène en plasmine . Il s’agit de l'alteplase (rt-PA), du reteplase (r-PA ) et du tenecteplase (TNK-PA). La baisse du fibrinogène circulant est moins importante importante avec les rtPA car ont une affinité plus importante pour la fibrine humaine.

Effets utiles en clinique

L'objectif thérapeutique est la desobstruction d'un vaisseau et la reperfusion des tissus. Les fibrinolytiques sont utilisés uniquement en cas de pathologies athéro-thrombotiques ou thrombo-emboliques engageant le pronostic vital à savoir :

  • syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST à la phase aigue,
  • accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique à la phase aigue,
  • embolies pulmonaires avec instabilité hémodynamique,
  • restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse), en cas d'obstruction liée à un thrombus en formation ou récemment formé.

 

Dans toutes ces situations, l’efficacité des fibrinolytiques dépend du délai d’administration par rapport au début des symptômes.

Molécules Indications Délai administration après apparition des symptômes
Streptokinase  IDM  
Urokinase EP, CVCO  
Altéplase IDM, EP, AVC, CVCO 4h30
Réteplase IDM 12h
Tenectaplase IDM 6h

IDM : Infarctuse du myocarde, EP : embolie pulmonaire, AVC : accident vasculaire cérébral, CVCO : cathéters veineux centraux occlus

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Nous ne donnerons ici que des indications approximatives de la quantité d’effet sur chaque critère d’évaluation retenu dans chaque indication pour obtenir une AMM.

I. Syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST

Le traitement de choix à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde est une revascularisation par voie endocoronaire. En cas d'impossibilité, le traitement consiste en une association fibrinolytique, antiplaquettaire et anticoagulant parentéral (héparine).

Médicament  

Réduction de la mortalité

streptokinase 

à 5 semaines / placebo ~ 25%

aspirine

à 5 semaines / placebo ~ 20%

streptokinase + aspirine 

à 5 semaines / placebo ~ 40%

streptokinase + aspirine +

héparine non fractionnée (HNF)

diminution supplémentaire de 5 décès / 1000 patients traités à 1 mois

 

Parmi les différents fibrinolytiques, les dérivés du t-PA sont le fibrinolytique de choix. En effet, l’altéplase semble plus efficace que la streptokinase avec une réduction de 0.9% des décès à 1 mois. La rétéplase et le ténectéplase ont été montrés non inférieurs à l’altéplase.

II. Accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques

Les fibrinolytiques sont indiqués en cas d’AVC ischémiques datant de moins de 3 h, et sous réserve d’être administrés dans des unités spécialisées.

Les fibrinolytiques réduisent la morbi-mortalité à 1 mois d’environ 50% par rapport au placebo.

III. Embolie pulmonaire avec instabilité hémodynamique

L’utilisation de fibrinolytiques n’est pas recommandée dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse, sauf en cas d’embolie pulmonaire grave, en état de choc hémodynamique, menaçant le pronostic vital. Les fibrinolytiques dans cette indication permettent de réduire la mortalité de 50% (passant de 20% à 10%).

IV. Restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse), en cas d'obstruction liée à un thrombus en formation ou récemment formé

Une méta-analyse de 13 études comparatives portant sur 3 287 patients (1 850 traités par urokinase et 1 437 par alteplase) a mis en évidence un pourcentage de restauration de la perméabilité de 97% par urokinase et de 81% par alteplase. Les concentrations d’urokinase utilisées ont été en moyenne de 5 460 ± 7 660 UI. Aucune hémorragie majeure n’a été observée avec urokinase et 0,22% d’hémorragie majeure avec alteplase.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

A côté du bénéfice clinique, les propriétés pharmacocinétiques des nouveaux fibrinolytiques (rétéplase et ténecteplase) ont permis de simplifier le schéma d’administration de cette classe. Leur demie vie plus longue autorise l’administration en bolus par rapport à des schémas de perfusion plus complexes avec les anciens fibrinolytiques (streptokinase, l’urokinase et l’alteplase). Ces molécules ne sont pas absorbées par voie orale et du fait du risque hémorragique, la voie intramusculaire est proscrite, elles sont donc administrées uniquement par voie intraveineuse.

Médicament

Caractéristique pharmacocinétique

Streptokinase 

Voie IV

élimination urinaire

demi-vie d’élimination ~ 80 minutes

Urokinase

Voie IV

métabolisme hépatique et rénale

demi-vie d’élimination ~ 2 minutes

Altéplase

Voie IV

métabolisme hépatique

demi-vie d’élimination ~ 4 à 5 minutes

Rétéplase

Voie IV

demi-vie d’élimination ~ 5h30

Ténectéplase

Voie IV

métabolisme hépatique

demi-vie d’élimination ~ 1h à 3h

Source de la variabilité de la réponse

En dehors d’une surveillance particulière en cas de ré-administration, notamment avec la streptokinase et l’urokinase, la principale source de variabilité des fibrinolytiques vient de l’âge des patients avec un risque hémorragique accru chez le sujet âgé. Toutefois l’âge supérieur à 75 ans n’est pas une contre-indication formelle à ce type de traitement. Le rapport bénéfice-risque doit donc être sérieusement évalué avant toute administration et une surveillance particulière doit être envisagée.

La variabilité de la réponse va également être fonction du délai entre l'administration et l'apparition des symptômes.

Situations à risque ou déconseillées

En dehors des hypersensibilités propres à chacun des produits, les contre-indications aux fibrinolytiques concernent le risque hémorragique. On retiendra donc comme contre-indications :

  • traitement concomitant par AVK ou AOD
  • hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse évolutive ou récente
  • antécédents d’AVC, de lésion sévère du système nerveux central
  • rétinopathie hémorragique
  • chirurgie majeure < 3 mois
  • traumatisme sévère récent (< 10 jours) ou ponction récente d’un vaisseau non compressible
  • hypertension sévère non contrôlée
  • lésion organique susceptible de saigner
  • néoplasie présentant un risque hémorragique

Précautions d’emploi

L’utilisation de fibrinolytiques relève d’unités ou d'équipes spécialisées, familiarisées avec la prescription de ces médicaments. Une évaluation précise du risque hémorragique est indispensable avant toute administration.

Devront être pris en compte des lésions potentiellement hémorragiques ne représentant pas une contre-indication comme un traumatisme mineur récent, des abords vasculaires de gros vaisseaux accessibles à une compression... Une attention particulière est nécessaire en cas de co-administration avec un autre médicament actif sur l’hémostase.

Médicament

Précaution d’emploi

streptokinase

- une surveillance du temps de céphaline activé (TCA) et de la fibrinogènémie en début du traitement héparinique lorsque le TCA est < à 100 sec et le fibrinogène > à 1 g/l.

- attention en cas de ré-administation dans l’année qui suit et en cas d’infection streptococcique récente (diminution de l’efficacité et risque allergique augmenté)

urokinase

- une surveillance du temps de thrombine et de la fibrinogènémie est proposée.

dérivés du rtPA

alteplase

reteplase

tenecteplase

 

- prudence en cas de TA systolique supérieure à 160 mmHg ou diastolique supérieure à 100 mmHg, âge > 75 ans, faible poids corporel

- prudence en cas de ré-administration 

Effets indésirables

Tous les fibrinolytiques exposent à deux types d’effets indésirables, les accidents hémorragiques (au premier plan) et les effets indésirables non hémorragiques.

I. Effets indésirables hémorragiques

En cas d’accidents hémorragiques, menaçant le pronostic vital, outre interrompre le traitement, on peut effectuer une transfusion de cryoprécipités ou de plasma frais congelé afin d’obtenir un taux de fibrinogène d’environ 1 g/l. Les antifibrinolytiques, comme l’acide tranexamique, sont parfois utilisés, sans certitude quant à leur efficacité. L’utilisation des fibrinolytiques doit systématiquement se faire avec d’autres médicaments de l‘hemostase (anticoagulants injectables en particulier) ce qui va inévitablement potentialiser le risque hémorragique de cette classe pharmacologique.

II. Effets indésirables non hémorragiques

En dehors des manifestations hémorragiques, les accidents allergiques notamment avec la streptokinase et l’urokinase, représentent le principal effet indésirable des fibrinolytiques. Le risque de réaction allergique est d'autant plus grand que la substance utilisée diffère du tPA endogène et qu'elle est réemployée.

Surveillance des effets

L’intérêt d’une surveillance biologique des fibrinolytiques est limité. Dans ces conditions, on retiendra les recommandations suivantes :

  • Streptokinase : surveillance de la fibrinogènémie et du TCA pour déterminer le moment de l’introduction du traitement héparinique
  • Urokinase : surveillance du temps de thrombine et de la fibrinogènémie
  • Dérivés du t-PA : aucune surveillance spécifique n’a fait la preuve de son intérêt

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  • 27 juillet 2018

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