Fibrates

Résumé de la fiche

Les fibrates constituent, avec les statines, une des principales classes d’hypolipémiants. Leur mécanisme d’action complexe passe par l’activation de récepteurs intranucléaires hormonaux appelés PPARα (peroxisome proliferator activating receptors alpha) qui régulent la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines. Ils ont une action préférentielle sur l’hypertriglycéridémie et augmentent le HDL-cholestérol ce qui les place au 1er rang des prescriptions dans les cas d’hypertriglycéridémies pures mais également des dyslipidémies mixtes lorsque l’anomalie prédominante est une hypertriglycéridémie ou une hypo-HDL-émie. Ils peuvent également être prescrits dans des cas d’hypercholestérolémie essentielle, bien qu’ils soient moins efficaces que les statines dans cette indication, et notamment en cas d’intolérance à ces dernières. Contrairement aux statines, aucun fibrate n'a actuellement démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire ou totale. Seul le gemfibrozil a démontré un bénéfice sur la réduction d'événements coronariens.
Tout comme les statines, mais dans une moindre mesure, les fibrates peuvent générer des effets indésirables au niveau musculaire et hépatique. Ces effets sont favorisés par une insuffisance rénale ou lors de l’association à une statine ou un autre fibrate. Enfin, ils peuvent être à l’origine d’interaction avec les anticoagulants oraux, souvent co-prescrits lors de la prévention cardiovasculaire. Ceci doit être pris en compte et nécessite une adaptation posologique de l’anticoagulant oral ainsi qu’une surveillance accrue de l’INR (International Normalised Ratio).

Item(s) ECN

220 : Dyslipidémies
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Voir "Points essentiels"

Médicaments existants

DCI Noms commerciaux Dosage
 bézafibrate  BEFIZAL  200, LP 400 mg
 ciprofibrate

 LIPANOR 
 et génériques

 100 mg
 fénofibrate

 LIPANTHYL
 SECALIP
 FEGENOR
 et génériques

67, 145, 160, 200 mg
100, 300 mg
67, 140, 200 mg

 

 gemfibrozil LIPUR 450 mg

DCI: dénomination commune internationale

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les fibrates sont des hypolipémiants à mécanisme d'action complexe. Ils agissent sur la concentration et la distribution des lipoprotéines en diminuant principalement les triglycérides (contenus dans les VLDL).


Action des fibrates sur le bilan lipidique:

  • diminuent l’hypertriglycéridémie (de 30 à 50%) par diminution de la synthèse hépatique des triglycérides, par augmentation du catabolisme intra-vasculaire des chylomicrons et des VLDL, et par inhibition de synthèse de l’apolipoprotéine C-III (Apo C-III), ce qui augmente l’hydrolyse des triglycérides des VLDL
  • augmentent le HDL-cholestérol (de 10 à 15%) de façon inversement proportionnelle à la diminution des VLDL-triglycérides (système d’échanges régi par une loi d’action de masse de réaction chimique). Cette augmentation est également en lien avec la stimulation des gènes des apolipoprotéines apo-AI et AII et donc la synthèse des protéines correspondantes
  • entraînent, chez les patients hyertriglycéridémiques, une inversion des proportions de petites et de grosses LDL, au profit des grosses qui sont moins athérogènes car éliminées plus rapidement du plasma par le foie. Ceci explique en partie la réduction (modérée) des concentrations en LDL-cholestérol observée dans certaines circonstances avec certains fibrates (effet variable)

Mécanisme d’action moléculaire :
Les fibrates agissent en activant des récepteurs intra-nucléaires hormonaux appelés PPARα (peroxisome proliferator activating receptors alpha) qui régulent la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons et VLDL) et des HDL. Ainsi, l'activité de la lipoprotéine lipase est augmentée, d'où la baisse des triglycérides et des VLDL plasmatiques. Les PPARα stimulent également la β-oxydation des acides gras au niveau hépatique, réduisant la synthèse de triglycérides.
Les PPARα activés par les fibrates vont s’associer dans la cellule à un autre récepteur nucléaire, le récepteur X aux rétinoïdes (RXR) également activé par un ligand endogène, l’acide 9-cis rétinoïque. C’est le complexe PPAR/RXR activé qui stimule la transcription des gènes qui contiennent dans leurs promoteurs un élément de la réponse aux PPAR (peroxisome proliferation response element, PPRE) (cf Figure 2).

hypolipémiants fig2

Figure 2. Mécanisme d’action moléculaire des fibrates. Les PPARα activés par les fibrates s’associent avec un RXR. Le complexe PPAR/RXR activé se lie à des PPRE présents dans les promoteurs de nombreux gènes codant pour des protéines qui régulent le métabolisme des acides gras et stimulent leur transcription.

Les PPARs régulent également en partie les gènes des protéines impliquées dans le métabolisme des HDL. Ils favorisent la synthèse des protéines Apo AI et AII, associées à une augmentation des concentrations plasmatiques de HDL.

Effets « pléiotropes » des fibrates :

En plus de leurs effets bénéfiques sur le bilan lipidique, les fibrates ralentiraient la formation de plaque d’athérome en diminuant l’inflammation vasculaire et en limitant les risques de rupture de plaque ainsi que les risques de vasospasme et de thrombose.

Effets utiles en clinique

Le traitement des hyperlipidémies repose avant tout sur les modifications diététiques et du mode de vie (régime alimentaire adapté, activité physique, contrôle du poids). Il doit être associé à la lutte contre les autres facteurs de risque d'athérosclérose, comme le tabagisme. Ces mesures s'avèrent cependant souvent insuffisantes et un traitement hypolipémiant doit alors être associé.

Les fibrates sont indiqués dans le traitement des hypertriglycéridémies pures (types IV et V) associant souvent un HDL-cholestérol bas à l’hypertriglycéridémie (c’est l’indication préférentielle des fibrates).

Ils sont également indiqués dans des dyslipidémies mixtes (types IIb et III), en particulier lorsque l’anomalie prédominante est une hypertriglycéridémie ou une hypo-HDL-émie.

Enfin, les fibrates qui diminuent le LDL-cholestérol (fénofibrate, ciprofibrate) peuvent être employés, dans certains cas, chez des patients hypercholestérolémiques essentiels (type IIa), notamment en cas d’intolérance aux statines.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Le principal intérêt des fibrates par rapport aux statines est en lien avec leur efficacité à diminuer les triglycérides (30-50%) et à augmenter la concentration d'HDL-cholestérol (10-15%). En revanche, ils sont moins efficaces pour abaisser le LDL-cholestérol et surtout le risque cardiovasculaire, ce qui les place en 2ème intention. L’effet de diminution des remnants de lipoprotéines riches en triglycérides et d’augmentation des HDL, suggère une efficacité potentiellement intéressante chez les sujets ayant une concentration élevée de ce type de lipoprotéines, comme les sujets ayant une résistance à l’insuline ou un diabète (essai VA-HIT ou FIELD).
Cependant leur efficacité clinique est moins bien établie que pour les statines. Aucun bénéfice sur la mortalité totale ou cardiovasculaire n’a été démontré avec les fibrates. Seul le gemfibrozil a démontré un bénéfice clinique sur la réduction du risque d’infarctus du myocarde de 21 à 34% dans deux études cliniques : Helsinki Heart Study (HHS) et VA-HIT, réalisées en prévention primaire et secondaire respectivement. Récemment, le fénofibrate a été évalué chez les patients diabétiques de type 2 dans deux études : FIELD et ACCORD. Il n’a montré aucun bénéfice sur la réduction des événements coronariens (FIELD) ou des événements cardiovasculaires majeurs (ACCORD). Dans une analyse secondaire de l’étude FIELD le fénofibrate a montré une réduction des événements microvasculaires (progression de l’albuminurie, rétinopathie nécessitant photocoagulation).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les fibrates sont généralement bien absorbés par voie orale et liés aux protéines plasmatiques (ce qui contribue au risque d’interactions, notamment avec les antivitamines K). Ils sont principalement éliminés par voie urinaire.

Tableau récapitulatif des données pharmacocinétiques (PK) concernant les 4 fibrates commercialisées en France.

Caractéristiques PK

Bezafibrate

Ciprofibrate

Fénofibrate

Gemfibrozil

Biodisponibilité (%)

60-90

60-90

60-90

100

Liaison aux protéines (%)

95

99

99

97

Métabolisme

Non identifié

Glucurono-conjuguaison

Acide fénofibrique (métabolite actif)

Complexe (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)

Demi-vie d’élimination (h)

2

17

20

1-2

Source de la variabilité de la réponse

Effets de classe :
Le risque d’interaction avec les anticoagulants oraux (antivitamines K) représente une précaution d’emploi pour tous les fibrates. Il s'agit d'une augmentation du risque hémorragique (déplacement de la liaison des AVK aux protéines et inhibition de leur métabolisme). Si cette association est nécessaire, il est recommandé de réduire d'un tiers la posologie des anticoagulants au début du traitement et de réajuster progressivement la dose en fonction de l'INR (International Normalised Ratio).
Le risque d'une toxicité musculaire grave (myopathie, majoration du risque de rhabdomyolyse) est augmenté en cas d’association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou d’autres fibrates, ou en cas de facteurs prédisposants (insuffisance rénale, hypothyroidie, alcoolisme, antécédents de toxicité musculaire avec un hypolipémiant, maladie musculaire) ou avec d'autres fibrates. Ces associations doivent être réservées au spécialiste, utilisées avec grande prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire.

Cas particuliers :
Le fénofibrate potentialiserait la néphrotoxicité de la ciclosporine.
Le gemfibrozil, du fait de son activité inhibitrice enzymatique puissante sur les CYP2C8 et CYP2C9, est contre-indiqué avec les médicaments métabolisés par ces enzymes tels que le répaglinide, la rosiglitazone et le paclitaxel d’une part et la warfarine et le glimépiride d’autre part (le risque étant d’augmenter les effets indésirables de ces différents médicaments).

Situations à risque ou déconseillées

Les fibrates sont contre-indiqués ou déconseillés dans les situations suivantes :

  • Insuffisance rénale : augmentation du risque de survenue d'effets indésirables (notamment musculaires) du fait de l'élimination urinaire prédominante des fibrates. L'allongement important de la demi-vie observé pour certains fibrates chez l'insuffisant rénal justifie une adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale légère et modérée et contre-indique leur emploi en cas d'insuffisance rénale sévère
  • Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire)
  • Traitement par une statine ou un autre fibrate (cf sources de variabilité de la réponse)
  • Hypersensibilité aux fibrates ; antécédents de photosensibilisation ou de réaction phototoxique aux fibrates (ou au kétoprofène)
  • Affections de la vésicule biliaire ou pancréatites (aigues ou chroniques) non liée à une hypertriglycéridémie, pour le fénofibrate et le gemfibrozil, en raison du risque de lithiase biliaire pouvant obstruer le canal cholédoque

Précautions d’emploi

L’instauration d’un traitement par fibrates doit être prescrit associé à des mesures d’accompagnement tels qu’une activité physique et un régime alimentaire adapté.
Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (supérieure à 5 fois la normale) ; dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.
En cas d'association aux anticoagulants oraux, il est recommandé d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR et du taux de prothrombine du fait du risque d'interactions médicamenteuses, notamment au début du traitement (cf. Sources de variabilité de la réponse). La posologie de l'anticoagulant oral doit être adaptée pendant le traitement par fibrate et 8 jours après l'arrêt de celui-ci.
Afin d’améliorer la biodisponibilité des fibrates (ciprofibrate, fénofibrate et bezafibrate), il est conseillé de prendre les comprimés au cours des repas.

Effets indésirables

  • Gastro-intestinaux : de rares effets bénins et transitoires peuvent survenir à type de constipation et ballonnement
  • Musculaires : myalgies diffuses, crampes,  faiblesses musculaires ; rarement, une rhabdomyolyse ou une myopathie. Ces effets sont rares, favorisés par l’insuffisance rénale, l’hypoalbuminémie, l’hypothyroidie et la prise concomitante d’une statine ou d’un autre fibrate
  • Hépatiques : augmentation des transaminases
  • Risque de pancréatite (fénofibrate, gemfibrozil)
  • Réactions cutanées : rash, prurit, photosensibilisation…
  • Risque allergique

Surveillance des effets

  • Surveillance des signes d'atteinte musculaire (myalgies, sensibilité des muscles à la pression) et dosage des CPK sériques en cas d’apparition de signes cliniques. Arrêter le traitement en cas d'augmentation significative (5 fois la limite supérieure de la normale)
  • Transaminases sériques tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement. Arrêter le traitement si les ALAT et/ou les ASAT sériques dépassent 3 fois la limite supérieure de la normale

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  • 31 mai 2017

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