Dérivés Nitrés et apparentés

Résumé de la fiche

Les dérivés nitrés sont des prodrogues sources de monoxyde d’azote (NO), augmentant les concentrations intracellulaires de GMPc. Ils agissent sur les cellules musculaires lisses, en dilatant préférentiellement les veines par rapport aux artères. Leur effet antiangineux résulte donc à la fois d’une diminution de la consommation en oxygène myocardique et d’une redistribution du débit coronaire. Les dérivés nitrés sont indiqués à titre symptomatique dans l’angor stable. La trinitrine et l’isosorbide dinitrate subissent un important effet de premier passage hépatique expliquant les formes galéniques sublinguales d’action rapide pour le traitement aigu, et transdermique pour le traitement chronique. La prise continue de dérivés nitrés est associée à une diminution très rapide (quelques heures) de l’amplitude de la plupart de leurs effets, c’est le phénomène de tolérance, nécessitant la réalisation de fenêtres thérapeutiques. L’effet indésirable principal fréquent est la survenue de céphalées, et l’hypotension artérielle orthostatique. L’association des dérivés nitrés avec un inhibiteur de phosphodiestérase de type 5 est formellement contre-indiquée.

Item(s) ECN

228 : Douleur thoracique aiguë et chronique
232 : Insuffisance cardiaque de l'adulte
334 : Syndromes coronariens aigus

Rappel physiopathologique

La maladie coronarienne est caractérisée par plusieurs présentations cliniques associées à un déséquilibre entre les besoins et les apports en oxygène au tissu myocardique. Lorsque les besoins myocardiques en oxygène excèdent lles apports, il se produit une ischémie tissulaire. Les traitements existant visent soit à diminuer la consommation, soit à augmenter l’apport, soit les deux.
L'angor stable est la manifestation clinique d'un déséquilibre entre les apports et les besoins du myocarde en oxygène, souvent à l'effort, responsable d'une ischémie myocardique transitoire. Ce déséquilibre est le plus souvent dû à une atteinte athéromateuse sténosante des artères coronaires épicardiques.
Le syndrome coronarien aigu (SCA) sans sus-décalage du segment ST (ST-) correspond aux angors instables et infarctus sous endocardiques des anciennes définitions. Il est l'expression de la souffrance myocardique liée à l'ischémie. Son diagnostic précoce permet d'éviter l'évolution vers le syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (SCA ST+), ou infarctus du myocarde. Il est la manifestation clinique d'une rupture ou d'une érosion d’une plaque artérielle coronaire, responsable d'une thrombose coronaire le plus souvent incomplète. La libération enzymatique ou de protéines de structure cardiomyocytaire (troponine T ou Ic) témoigne de signes de mort cellulaire. La complication du SCA ST- est l'infarctus du myocarde.

Le syndrome coronarien aigu (SCA) avec sus-décalage du segment ST (ST+), correspond à l'infarctus du myocarde à la phase aiguë. Il est défini sur l'ECG par un sus-décalage persistant du segment ST (en anglais STEMI pour ST-segment Elevation Myocardial Infarction). Le SCA ST+ correspond à une nécrose ischémique d'une région myocardique en rapport avec une occlusion complète et prolongée d'une artère coronaire.

Médicaments existants

La nitroglycérine (également appelée trinitrine) est un liquide huileux instable qui pur est un puissant explosif. Elle entre dans la composition de la dynamite. Sous forme diluée elle est utilisée dans l’industrie pharmaceutique. Synthétisée en 1846 par Sobrero, ce dernier observa que de faibles quantités placées sur la langue entrainaient des céphalées sévères. Il fut ensuite décrit que la prise empirique sublinguale de la trinitrine permettait de supprimer les crises d’angine de poitrine.

Les nitrates organiques (-C-O-NO2) sont des esters de l’acide nitrique tandis que les nitrites organiques (-C-O-NO) sont des esters de l’acide nitreux. Les nitrates organiques et les nitrites sont collectivement appelés dérivés nitrés (nitrovasodilators), et doivent être métabolisés pour produire du NO (donneurs indirects de NO).

nitres1

Le tableau indique les médicaments existants, ainsi que la forme galénique disponible, et leur utilisation pour le traitement aigu (ceux à action immédiate) ou chronique (ceux à action prolongée).

 

D’action immédiate

D’action prolongée

Dérivés nitrés

 

 

Trinitrine

- Solution pour pulvérisation buccale de 0,15 ; 0,30 et 0,40 mg/dose

- Pilule enrobée de 0,15 mg à croquer

- Solution pour perfusion IV à 1 mg/ml

Dispositif transdermique : 5, 10 et 15 mg/24 h

Isosorbide dinitrate

- Solution pour pulvérisation buccale de 1,25 mg/dose

- Solution pour perfusion IV et intracoronaire de 10 mg/ 10ml

-Gélules de 20 mg

-Gélules à libération prolongée de 20, 40 et 80 mg

Isosorbide mononitrate

 

Gélules à libération prolongée de 20, 40 et 60 mg

Apparentés

 

 

Nitroprussiate de sodium

Poudre et solvant pour perfusion IV

 

Molsidomine

 

Comprimés de 2 et 4 mg

Nicorandil

 

Comprimés de 10 et 20 mg

Mécanismes d’action des différentes molécules

Mécanisme d’action des dérivés nitrés et des inhibiteurs de phosphodiestérases sur les cellules musculaires lisses

    Les dérivés nitrés sont des prodrogues sources de monoxyde d’azote (NO). L’action des dérivés nitrés est donc liée à leur capacité de formation du radical libre NO. Le mécanisme exact de la dénitration des dérivés nitrés pour libérer du NO reste incertain. Une fois produit, le NO active la guanylate cyclase soluble, augmentant les concentrations intracellulaires de GMPc. Dans les cellules musculaires lisses, ceci induit la déphosphorylation des chaines légères de la myosine et diminue la concentration intracellulaire de calcium, entrainant une relaxation musculaire lisse dans de nombreux tissus. Cette action n’est donc pas spécifique au système vasculaire. Les propriétés biochimiques des dérivés nitrés sont similaires à celle du monoxyde d’azote endogène.
    Plus d’un siècle après la découverte des dérivés nitrés, les enzymes responsables de la biosynthèse de NO ont été découvertes. La biosynthèse endogène de NO est catalysée par une famille d’enzymes appelées les NO-synthases, qui biotransforment la L-arginine en L-citrulline et NO. Trois isoformes de NO-synthase ont été décrites, la NO-synthase neuronale, endothéliale et inductible. L’importance du NO comme voie de signalisation biologique a conduit à la remise du prix Nobel de médecine/physiologie en 1998 à Robert Furchgott, Louis Ignarro and Ferid Murad. Les dérivés nitrés sont des prodrogues sources de NO mais n’activent pas les NO-synthases.  C'est le cas de la molsidomine qui est une prodrogue donneuse de NO et du nicorandil qui est un ester nitrate du nicotinamide. A titre d'exemple, le nicorandil possède un double mécanisme d’action :

      1- Il augmente les concentrations de GMP cyclique intracellulaire par la présence d'un radical nitré dans sa structure;

      2- Il active l'ouverture des canaux potassiques. Cette activation des canaux potassiques provoque une hyperpolarisation des membranes cellulaires vasculaires entraînant un relâchement des muscles de la paroi artérielle et donc une vasodilatation artérielle. Cette vasodilatation est à l'origine d'une réduction de la post-charge ventriculaire.

Effets utiles en clinique

Les dérivés nitrés sont indiqués à titre symptomatique dans différentes situations cliniques :

  • L’angor stable. Les dérivés nitrés sont un traitement symptomatique de la crise d’angine de poitrine. Le traitement sublingual soulage la douleur dans les 3 min suivant l’administration. La prise sublinguale répétée n’est pas conseillée, la persistance de la douleur devant amener à appeler le 15.
  • Syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST. Les dérivés nitrés sont utilisés par voie intraveineuse pour diminuer la douleur mais n'ont pas d'effet sur la mortalité. L’administration de dérivés nitrés ne doit pas limiter la prise de bétabloquants et inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
  • Le syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST. La prescription est limitée à l’association à une insuffisance cardiaque congestive. L’association à un infarctus du ventricule droit doit être évitée du fait de la nécessité de maintenir les pressions de remplissage ventriculaire dans ce contexte.
  • L’insuffisance cardiaque. L’efficacité des dérivés nitrés est liée à la baisse de la précharge, en particulier à la phase aiguë. Ils ne sont plus un traitement de référence dans l’insuffisance cardiaque chronique.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La principale cible des dérivés nitrés est le système cardiovasculaire, leur effet antiangineux résultant à la fois d’une diminution de la consommation en oxygène myocardique et d’une redistribution du débit coronaire.

  • Effets hémodynamiques systémiques :

Les dérivés nitrés à faible dose dilatent préférentiellement les veines par rapport aux artères. Cet effet spécifique est imparfaitement compris, mais semble lié à une augmentation de l’activité des systèmes enzymatiques transformant les dérivés nitrés en NO dans les veines par rapport aux artères. Cette veinodilatation diminue les volumes télédiastoliques et la précharge ventriculaire (pression télédiastolique), et modifie peu les résistances vasculaires systémiques.
Les dérivés nitrés, même à des doses ne modifiant pas la pression artérielle systémique, produisent souvent une dilatation artériolaire de la face et du cou. Ceci explique les flushs du visage, et la dilatation artériolaire méningée explique les céphalées.
Des doses plus élevées de dérivés nitrés diminuent la résistance artériolaire, d’où hypotension artérielle systémique, avec tachycardie réflexe, pâleur, fatigue et malaise.

  • Effets hémodynamiques coronaires :

Le débit sanguin coronaire augmente par effet vasodilatateur direct. Cet effet est prépondérant sur les troncs épicardiques, des données expérimentales ayant montré que les artères coronaires de plus de 200 µm de diamètre étaient très répondeuses, contrairement à celles de moins de 100 µm. Il existe à la fois un effet vasodilatateur direct puissant au site de sténose, une augmentation des flux collatéraux et une réduction de la pression télédiastolique permettant une meilleure perfusion endocardique. L’autorégulation du débit sanguin coronaire explique aussi que du fait de la diminution de la consommation en oxygène myocardique dans les zones non ischémiées, on observe une baisse du débit sanguin coronaire dans les zones non ischémiques pour une augmentation dans les zones ischémiques, en particulier endocardiques, donc sans augmentation globale du débit sanguin coronaire. Cet effet de redistribution du débit sanguin coronaire n’est pas typique de tous les vasodilatateurs. Le dipyridamole, par exemple, dilate les artères de résistance de façon non spécifique, et n’est pas efficace dans l’angine de poitrine.

Dans l’angor, l’effet dilatateur des dérivés nitrés sur la partie spastique des sténoses coronaires n’explique qu’une partie de l’effet aigu bénéfique dans la crise d’angor, lié également à une diminution de la consommation en oxygène myocardique.

  • Effets sur la consommation en oxygène myocardique :

Les principaux déterminants de la consommation en oxygène myocardique sont la tension pariétale ventriculaire gauche (dépendant de la précharge et postcharge), la fréquence cardiaque et la contractilité ventriculaire.
Les dérivés nitrés diminuent à la fois la précharge et la postcharge, du fait de l’effet respectif de dilatation veineuse et artérielle. Les dérivés nitrés à faible dose dilatent préférentiellement les artères coronaires épicardiques par rapport aux artères. De ce fait, leur effet net est de diminuer la consommation en oxygène myocardique.
En cas d’angor d’effort, la présence d’une (ou des) sténose(s) athéromateuse(s) sur les artères coronaires ne permet pas une élévation suffisante du débit à l’effort pour répondre à l’augmentation des besoins en O2 en aval de l’obstacle. L’action bénéfique des dérivés nitrés est double :

  1. Le débit sanguin coronaire augmente par effet vasodilatateur coronaire direct. Cet effet est prépondérant sur les troncs épicardiques, des données expérimentales ayant montré que les artères coronaires de plus de 200 µm de diamètre étaient très répondeuses, contrairement à celles de moins de 100 µm, ce qui explique l’absence de phénomène de vol coronaire. L’effet vasodilatateur existe également dans les territoires collatéraux.
  2. Les dérivés nitrés réduisent les besoins en oxygène du myocarde, en réduisant la précharge, élément essentiel du travail cardiaque et donc des besoins en O2 du myocarde. Par ailleurs, la réduction de la pression télédiastolique favorise la redistribution du débit vers les zones sous endocardiques, les plus vulnérables. A doses plus fortes, la dilatation peut porter aussi sur le lit artériel réduisant ainsi les résistances périphériques (postcharge). Cette baisse peut contribuer à l’effet bénéfique en réduisant le travail cardiaque et donc les besoins en O2. Toutefois, elle peut conduire à une hypotension artérielle marquée.

Les dérivés nitrés n’exercent pas d’effet direct sur le rythme ou l’inotropisme cardiaques.

  • Autres effets :

Les dérivés nitrés peuvent relâcher les cellules musculaires lisses de tous les tissus. Le seul effet clinique notable est la relaxation musculaire lisse du tissu digestif : relaxation de l’œsophage et la diminution de sa motilité, et relaxation des canaux biliaires et du sphincter d’Oddi. De nombreuses douleurs thoraciques atypiques liées à un spasme oesophagien ou biliaire peuvent être soulagées par un dérivé nitré de courte durée d’action.
En augmentant le GMPc des plaquettes, les dérivés nitrés inhibent l’agrégation plaquettaire. Cet effet n’est toutefois pas significatif en clinique.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les dérivés nitrés sont éliminés après biotransformation hépatique, avec un important effet de premier passage hépatique. Le foie contient des réductases très actives qui vont supprimer les groupes nitrates pour aboutir à des composés inactifs. La trinitrine et l’isosorbide dinitrate ont une biodisponibilité orale très mauvaise (10 à 20 %). Par conséquent, la voie sublinguale qui évite l’effet de premier passage hépatique est la voie de choix pour obtenir un effet rapide. La voie transdermique permet également de s’affranchir de l’effet de premier passage hépatique (trinitrine). Les formes galéniques consistent en un polymère imprégné de trinitrine associé à un adhésif permettant une absorption graduelle et des concentrations stables.

 

Demi-vie

Absorption

Métabolisme

Elimination

Trinitrine

1 à 3 min

- Instantanée par voie sublinguale

- Par voie transdermique, les concentrations plasmatiques obtenues sont constantes entre 2 et 24 heures après l'application.

- Biodisponibilité 10 à 20 % par voie orale

Prodrogue, métabolisme hépatique

Pour la voie transdermique :
Après retrait du dispositif, les taux plasmatiques de trinitrine s'abaissent rapidement pour devenir négligeables après 1 heure environ.

Isosorbide dinitrate

30 min

- Instantanée par voir sublinguale

- Biodisponibilité 10 à 20 % par voie orale

Prodrogue, métabolisme hépatique

 

Isosorbide mononitrate

 

- Pas d’effet de premier passage hépatique

- Biodisponibilité 100%

Prodrogue, métabolisme hépatique

 

Apparentés

 

 

 

 

Nitroprussiate de sodium

Très brève

 

le nitroprussiate de sodium plasmatique est dégradé très rapidement en cyanure au niveau des érythrocytes et des tissus.

 

Molsidomine

1 à 2 h

100 %

Prodrogue

Rénale et biliaire

Nicorandil

1 h

75 %

Hépatique

Rénale et biliaire

Source de la variabilité de la réponse

Une notion de tolérance a classiquement été observée dans les usines chimiques d’explosifs où des ouvriers exposés à ces composés volatiles décrivaient en début de semaine des céphalées et sensations de malaise disparaissant au cours de la semaine (« Monday disease »). Pendant le week-end, la tolérance disparaissait, et les symptômes réapparaissaient chaque lundi.
En médecine, la prise continue de dérivés nitrés est associée à une diminution très rapide (quelques heures) de l’amplitude de la plupart de leurs effets pharmacodynamiques, quelle que soit la voie d’administration. Cette tolérance (ou tachyphylaxie) est proportionnelle à la dose et la durée de traitement. Le mécanisme de la tolérance est un phénomène complexe, due à des anomalies à la fois de la biotransformation et de la transduction du signal des dérives nitrés et à l’activation de mécanismes compensatoires.
La meilleure façon de restaurer la réponse thérapeutique est d’interrompre le traitement pendant 12 heures par jour, permettant de recouvrer l’efficacité. L’habitude est donc d’enlever les patchs transdermiques la nuit.
Du fait du problème de possibilité de dépendance (spasmes coronariens et artériels digitaux décrits après l’arrêt), il est plus prudent de ne pas arrêter brutalement les dérivés nitrés.

Cette tolérance n’existe pas pour la molsidomine et le nicorandil

Interactions médicamenteuses :

Interactions médicamenteuses

Mécanisme et conséquences de l’interaction

Inhibiteurs de phosphodiesterase de type V (sildénafil, tadalafil, vardénafil)

Les inhibiteurs de phosphodiesterase de type V vont augmenter les concentrations intracellulaires de cGMP en inhibant sa dégradation par les phosphodiesterases de type V. L’association à un dérivé nitré qui active la guanylate cyclase soluble est donc synergique et expose à des risques d’hypotension artérielle sévère ou de syndrome coronarien aigu. Il s’agit d’une contrindication absolue.

Situations à risque ou déconseillées

  • Contre-indications absolues :

-État de choc, hypotension sévère.

-Association avec les inhibiteurs de phosphodiesterase de type V.

  • Contre-indications relatives :

-Cardiomyopathie obstructive.

-Infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventricule droit, à la phase aiguë.

-Hypertension intracrânienne.

-Allaitement.

Effets indésirables

  • Aux doses thérapeutiques
Nature de l’effet indésirable  Gravité  Estimation de la fréquence En savoir plus sur l’effet indésirable 
 Communs      
 Céphalées  Modérée à sévère  Fréquent Diminue habituellement en cours de traitement, ou en diminuant les doses
 Hypotension orthostatique  Variable  Rare Se manifeste par des sensations vertigineuses, des lipothymies ou, exceptionnellement des syncopes. Est souvent associée à une tachycardie reflexe
 Vasodilatation cutanée avec érythème facial et bouffées de chaleur  Modérée  Rare  
 Spécifiques      
 Nicorandil : Ulcérations des muqueuses  Variable  Rare  
  • Intoxication aiguë et surdosage

L'effet lié au surdosage est l'hypotension artérielle. En cas de surdosage, même sévère, les mesures physiques facilitant le retour veineux suffisent le plus souvent.

Surveillance des effets

La surveillance des effets pharmacodynamiques est clinique (interrogatoire pour l’effet thérapeutique sur la douleur angineuse, mesure de la tension artérielle).

Il n’existe pas d’indication de suivi thérapeutique pharmacologique.

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  • 26 juillet 2018

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