*Cytokines et anti-cytokines : Les points essentiels

Item(s) ECN

192 : Polyarthrite rhumatoïde
193 : Spondylarthrite inflammatoire.
198 : Biothérapies et thérapies ciblées
197 : Transplantation d'organes

Rappel physiopathologique

En réponse à une agression (1), l’organisme synthétise des protéines qui permettent aux cellules de communiquer entre elles afin d’initier, développer et achever les réponses inflammatoires et/ou immunes. Il s’agit d’une modification, temporaire, orchestrée et adaptée, des fonctions cellulaires (2) afin, si possible, de revenir à l’état antérieur, avant l’agression.
Ces signaux protéiques entre cellules correspondent aux cytokines et aux molécules d’adhésion (figure 1). Le plus souvent, les cytokines agissent après sécrétion dans le milieu extracellulaire.


Figure 1

Signaux protéiques permettant aux cellules de communiquer entre elles

Les cytokines (3) sont des protéines de masse molaire comprises entre 6.000 et 60.000 daltons, souvent glycosylées, synthétisables par de nombreux types cellulaires (non exclusivement hématopoiétiques), et agissant sur de multiples cibles cellulaires, via des récepteurs membranaires spécifiques. Leur action est souvent locale, paracrine ou autocrine, et pour certaines cytokines, elle est aussi systémique, de type endocrine (par exemple, induction de la fièvre et augmentation de la synthèse hépatique des protéines de la réaction inflammatoire par l’Il-6). Chaque cytokine possède de multiples propriétés, touchant toujours (ou presque) à trois systèmes : inflammatoire, immunitaire, croissance cellulaire. En fonction de la cytokine,


Figure 2

Les trois systèmes influencés par les cytokines

La plupart des cytokines ne sont pas détectables dans la circulation à l’état physiologique.
La présence de différentes cytokines, dans les tissus ou organes, au cours des maladies, qu’elles soient d’origine infectieuse, immune, carcinologique ou dégénérative, est probablement la règle.
La démonstration d’un rôle physiopathologique, pour un nombre limité d’entre elles, peut aboutir à l’utilisation de médicaments anticytokine(s) qui s’opposent aux signes ou symptôme de la maladie considérée. Seule l’éviction de l’agent causal permettrait une action curative.


Implications physiopathologiques des cytokines de l’inflammation, principalement TNF-alpha et IL1-béta (voir figure 3 ci-dessous).


L’inflammation, processus de défense indispensable, expose à des dommages tissulaires, voire menace le pronostic vital, quand la production des cytokines et de leurs effecteurs est excessive et/ou prolongée.
a) Réaction aiguës, locales et systémiques. Exemples : hépatite alcoolique aiguë, pancréatite aiguë, choc endotoxinique, lésions tissulaires après ischémie-reperfusion, neuropaludisme.
b) Maladies chroniques inflammatoires
- affections auto-immunes où l’inflammation, avec production déterminante de TNFa, est associée à une activation de type Th1. Exemples : polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, psoriasis
- Affections inflammatoires, associées à l’activation de certaines cytokines Th2. Exemples : asthme bronchique.
c) Maladies « dégénératives ». Exemple : développement des lésions endartérielles de l’athérosclérose, lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer
d) D’origine médicamenteuse. Ex : syndrome pseudogrippal grave après injection de diverses cytokines recombinantes, érythème noueux lépreux après restauration immunitaire due au traitement de la lèpre, pneumotoxicité de la bléomycine.


Figure 3

Cytokines primaires et cascade de l'inflammation

Implications physiopathologiques des cytokines de l’immunité


a) maladies où le phénotype des cytokines est de type Th1 : IL2, IFNg, IL12, IL18.. Exemples : rejet aigu d’allogreffe, réaction aiguë du greffon contre l’hôte, lèpre tuberculoïde, et maladies auto-immunes inflammatoires citées ci-dessus
b) Maladies où le phénotype des cytokines est de type Th2 (IL4, IL5, IL10,…). Exemples : atopies, hyperéosinophilies d’origine parasitaire ou allergique, lèpre lépromateuse. La polarisation vers le phénotype Th2 dans l’asthme conduit à la production d’IgE, au recrutement et à l’activation des éosinophiles, et à la production de mucus.


Implications physiopathologiques des cytokines facteurs de croissance cellulaire


a) croissance tumorale. La surexpression, par les cellules cancéreuses, des récepteurs aux facteurs de croissance et de leurs ligands, conduit notamment à une activation persistante de STAT3 et à une dérégulation de l’activité tyrosine kinase. Exemples 1: implications de l’IL6 et du récepteur de l’IL6 dans la croissance autocrine des cellules du myélome, de l’IL3 pour les cellules de Sternberg, de l’EGF dans les cancers de la tête et du cou. Exemple 2 : production tumorale de VEGF favorisant la néovascularisation péritumorale.
b) Hyperprolifération du tissu conjonctif. Exemple : rôle du TGFb et des protéines smad, voie de signalisation de la cytokine, dans les processus fibrotiques localisés, tels que les cicatrices chéloïdes, ou systémique, représenté par la sclérodermie.

Définitions et compléments


1) Agression :
Classiquement, agression exogène conduisant à une réaction inflammatoire, qui est un processus de défense non spécifique (processus inné de défense), ou à une réponse immune, spécifique d’un antigène (processus acquis).
Agents responsables : traumatismes physique, chimique, microbes (virus, bactéries, parasites), médicaments…
L’agression peut être d’origine endogène : protéines du soi reconnues comme antigéniques, cellules cancéreuses…


2) les fonctions cellulaires ainsi modifiées aboutissent à
- la prolifération, la différenciation, ou la mort des cellules,
- la synthèse de diverses protéines (enzymes, anticorps, cytokines…),
- le déplacement de certaines cellules (ex. afflux des polynucléaires neutrophiles vers un site tissulaire infecté).


3) les cytokines
On connaît plus de 100 cytokines, qui peuvent être regroupées de la façon suivante :
- Cytokines antivirales : interférons (IFN) a et b.
- Cytokines pro-inflammatoires (ou cytokines de l’inflammation) : interleukine-1 béta (Il-1-béta), facteur nécrosant les tumeurs (TNF ou TNF-alpha), IL-6.
- Cytokines de type Th1, impliquée dans les réactions immunitaires à médiation cellulaire (telle que l’hypersensibilité retardée) comprenant les cytokines d’origine lymphocytaire Th1 : IL-2, IFNg, et les cytokines favorisant la polarisation vers le profil Th1 : IL12, Il-18 qui induisent la production d’IFN-gamma. L’activation de l’IL2 et de son récepteur permet la prolifération des lymphocytes T.

- Cytokines de type Th2, impliquées dans les réactions immunitaires à médiation humorale : Il-4, Il-5, Il-6, IL13, impliquées notamment dans les hypereosinophilies, les réactions à IgE.
Ces deux types de réponse sont généralement exclusives car des cytokines produites par les lymphocytes Th1 favorisent la différenciation des Th0 en TH1 et inhibent l’orientation vers un profil Th2 (exemple IFN-gamma), et inversement pour des cytokines produites par les lymphocytes Th2.
- Les facteurs de croissance hématopoiétiques : érythropoiétine, G-CSF, GM-CSF, …
- Les facteurs de croissance pour le tissu conjonctif et les vaisseaux : TGF-béta , PDGF, VEGF…
- Les chimiokines, cytokines chimio-attractantes des leucocytes, peu spécifiques ou spécifiques d’un type leucocytaire donné (exemple Il-8 chimiokine des polynucléaires neutrophiles).


4) Anomalies génétiques et physiopathologie : à ce jour, des mutations touchant les cytokines ou leurs récepteurs permettent d’expliquer la prédisposition ou l’induction de quelques maladies.
- Exemple 1 : prédisposition aux infections mycobactériennes par altération de l’immunité Th1 due à des mutations pour le récepteur de l’IFN-gamma, ou à un déficit de la production d’IL12 (inducteur de l’IFN-gamma).
- Exemple 2 : forme de la maladie périodique due à des mutations du récepteur soluble du TNF, qui ne parvient plus à antagoniser les effets, pro-inflammatoires, du TNF-alpha.

Médicaments existants

Dans ce chapitre et les suivants, sont traités séparément les cytokines et les anticytokines, sachant néanmoins que certaines cytokines sont utilisées pour leurs propriétés anticytokines (ex. Il-10 anticytokine Th1) et que l’Il1-ra (antagoniste du récepteur de l’Il-1) est une cytokine, proche de l’IL1b.


Les cytokines recombinantes sont identiques ou très proches de la cytokine native par leur composition en acides aminés. Elles peuvent en différer de façon importante de par leur glycosylation, sur un plan quantitatif (glycosylée ou non) ou qualitatif.

 
On entend par anticytokines les médicaments qui s’opposent à la synthèse, à la sécrétion, ou aux effets de une ou plusieurs cytokines. Ils sont de nature peptidique [cytokine, récepteur soluble, anticorps, monoclonaux rendus chimériques ou humanisés afin de diminuer leur immunogénicité] ou non peptidique [médicaments « classiques »].


Tableau 1. Différentes cytokines recombinantes humaines

 

Cytokines

DCI des cytokines recombinantes humaines

Remarques

Interférons
de type I

IFN-alpha

IFN-apha 2a / IFN-alpha 2b

Différant d’un acide aminé

IFN-alpha 2b pégylé

IFN couplé à du PEG afin d’augmenter sa durée de vie

(IFN-alpha n)

Séquence consensus des IFN-alpha naturels

IFN-bêta

IFN-bêta 1a
IFN-bêta 1b

 

Cytokines Th1 ou les stimulant

IFN-gamma

IFN-gamma 1b

 

IL-2

Aldesleukin

Non glycosylée ; 2 AA différents

[Denileukin diftitox]

[protéine de fusion IL-2 /toxine diphtérique]

IL-12

[IL-12 recombinante]

 

Facteurs de croissance hématopoiétique

G-CSF

lénograstim

protéine glycosylée

filgrastim

1 méthionine différente, protéine non glycosylée

GM-CSF

molgramostim

 

Erythropoiétine



epoietin alpha
epoietin bêta

Comme l’EPO naturelle : mêmes acides aminés, 3 sites de N-glycosylation, > 40% sucres.
Identité seulement quantitative pour la glycosylation

Analogue érythropoiétine

darbopoietin

5 AA différents de l’EPO naturelle et 5 sites de N glycosylation

- Les médicaments entre crochets ne sont pas actuellement commercialisé en France. Ils sont nommés parce qu’ils sont en phases II-III du développement clinique et/ou parce qu’ils présentent un intérêt particulier
- AA = acide(s) aminé(s).

 

Tableau 2. Médicaments utilisés pour leurs propriétés anticytokines

Principales cytokines inhibées

Groupes de médicaments

DCI

Cellules à l’origine de la production

Voies d’administration

Multiples : pro-inflammatoires, Th1, certaines Th2, hématopoïétiques

glucocorticoides

Prednisone, prednisolone,
dexaméthasone,
etc.

 

Locales
Générales : p.o.,parentérales

Cytokines pro-inflammatoires : TNF-alpha, IL-1b

Anti-TNF peptidiques : anticorps monoclonaux

infliximab, Ac chimérique

myelome murin SP2/O

I.V.

Adalimumab, Ac totalement humain

 

S.C.

[CDP571 ; Ac humanisé]

   

récepteur soluble du TNF, couplé à une IgG1 humaine

etanercept récepteur I, p75

CHO (chinese hamster ovary)

S.C.

[onercept, récepteur p55]

   

Anti-TNF non peptidiques :
thalidomide

racémate

 

p.o.

inhibiteurs de la phosphodiestérase 4

- [roflumilast, cilomilast….]
- pentoxifylline

 

p.o.

IL-1-ra

[anakinra] [1 AA différent de l’IL-1-ra]

E. coli (à partir du lysat cellulaire)

S.C.

Cytokines Th1

Anti-IL-2 : anticalcineurines

ciclosporine,
tacrolimus

 

p.o., I.V.

Anticorps anti-récepteur de l’IL-2 (ou anti-CD25) humanisés

Daclizumab : Ac humanisé

myélome murin SP2/O pour les essais cliniques pré-AMM, lignée GS-NSO depuis la commercialisation

I.V.

Basiliximab : Ac chimérique

Hybridome murin RFT5

I.V.

Cytokines facteurs de croissance tumorale

Anticorps anti-récepteur de l’EGF

cétuximab : Ac chimérique

hybridome murin SP2/O AG4

I.V.

 

trastuzumab : Ac humanisé

CHO (chinese hamster ovary)

I.V.

Mécanismes d’action des différentes molécules

1- MECANISME D’ACTION DES CYTOKINES


A) Signalisation par le système JAK/STAT


Figure 1

Signalisation par le système JAK/STAT

Signalisation (rapide) par les JAK/STAT pour de nombreuses cytokines, notamment :
- IFN de type I => STAT 1 et 2 => activité antivirale.
- IFN-gamma => STAT1 => propriétés anti-infectieuses, réponse immune antitumorale.
- IL-2 => STAT5 => prolifération.
- G-CSF, IL6, … => STAT 3 => gènes anti-apoptotiques, gène codant pour le VEGF, etc.
- IL-12 => STAT4 => prolifération des lymphocytes Th1.
- IL4, IL-13 => STAT 6 => prolifération des lymphocytes Th2.


B) Voies de signalisation du TNF-alpha


Figure 2

Voies de signalisation du TNF-alpha

Abréviations :
FADD : Fas-associated death domain protein / IkB : inhibiteur du kB / JAK : « janus kinases » / MAPK : « mitogen-activated protein kinases» / NFkB : facteur nucléaire de transcription « nuclear factor KB » / STATs : « Signal transducers and activators of transcription » / TRADD : « TNF-R1 associated death domain » / TRAF : TNF-receptor associated factor // .


 

La stimulation du récepteur II du TNF (p75) ne recrute pas FADD et n’est pas un inducteur d’apoptose. En revanche, les récepteurs I et II du TNF ont en commun de recruter des TRAF (TNF-receptor associated factors) qui activent les voies de signalisation conduisant à l’activation du NFkB et d’AP.
Par ailleurs, les récepteurs membranaires du TNF peuvent être clivés, naturellement, par des protéases, qui libèrent dans le milieu extracellulaire, une forme circulante, soluble, des récepteurs du TNF p75 et p55, qui conservent la capacité de lier la cytokine TNF.


C) IL-1-bêta


Les récepteurs de l’IL1b appartiennent, avec ceux de l’IL18, à la famille des « toll receptors », et activent des voies, au moins partiellement, similaires à celles du TNF, conduisant notamment à l’activation du NFkB.
Pour être actives, l’IL1b et l’IL18 doivent être clivées, à partir de la pro-IL1b et de la pro-IL18, par une cystéine protéase, la caspase 1 ou ICE (IL1-b converting enzyme), qui est une enzyme également impliquée dans l’apoptose.


D) Autres voies de signalisation


Certaines cytokines, telles que la chimiokine IL8, ont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires, couplés à des protéines G .
D’autres cytokines, telles que le TGFb, ont des récepteurs à thréonine-kinase.



2- MECANISMES D’ACTION DES ANTICYTOKINES

A) Anticytokines ayant pour cible « initiale » les cytokines de l’inflammation, TNF et IL1


Niveaux d’action possibles des anticytokines et quelques exemples

Figure 3

Niveaux d’action possibles des anticytokines et quelques exemples

B) Anticytokines ayant pour cible première l’IL-2, cytokine de l’immunité de type Th1


Voir le chapitre sur les anticalcineurines (cislosporine, tacrolimus), ainsi que les anticorps anti-récepteurs de l’IL2 [non inclus dans cet enseignement].

Effets utiles en clinique

Propriétés et applications thérapeutiques

Cytokines cibles

Effets résultant
de leur stimulation

Applications (stimulation)

Effets résultant
de leur inhibition

Applications (inhibition)

TNF-alpha / IL-1-bêta

Propriété antitumorale du TNF-alpha

Néant

Diminution des manifestations locales et générales de l’inflammation et des phénomènes en aval (ce qui se traduit par : antalgie, immuno-suppression, diminution des activités macrophagiques)

- Maladies chroniques inflammatoires :
PR, SPA, maladie de Still, Maladie de Crohn, RCH, Psoriasis, rhumatisme psoriasique.
- Asthme et BPCO.

Cytokines Th1

- Stimulation des activités macrophagiques et présentatrices de l’antigène, dans un but anti-infectieux, ou antitumoral
- augmentation­ de l’immunité chez les immunodéprimés.

- rIL-2: adénocarcinome rénal métastatique.
- taux de CD4 bas malgré une charge VIH contrôlée
- rIFNg : granulomatose septique chronique.

- Inhibition de l’expansion des lymphocytes T activés.
- Polarisation des lymphocytes T vers le type Th2.
- Inhibition de la croissance des lymphomes T exprimant les récepteurs de l’IL2.

- Prévention du rejet aigu de greffe.
- Maladies chroniques auto-immunes Th1 (PR, maladie de Crohn, sclérose en plaques, psoriasis..)
- Traitement de lymphomes cutanés ou sous-cutanés par toxine diphtérique couplée à de l’IL2.

Cytokines Th2

Polarisation des lymphocytes T vers le profil Th2, et ce faisant réduction des signes des maladies chroniques Th1.

rIL10 :
- relatif échec dans la maladie de Crohn, la PR.
- Quelques résultats dans le psoriasis.

Diminuer la composante Th2 d’une maladie chronique inflammatoire, telle que l’asthme.

Ex. : essai d’anticorps anti-IL5 dans l’asthme

Facteurs de croissance hématopoiétique

G-CSF : stimulation des précurseurs des polynucléaires neutrophiles (polynucléaires, monocytes)

Raccourcissement de la durée de neutropénie, ou de leucopénie, chimio ou radio-induite.

[Réduire la croissance d’une tumeur, cytokine dépendante ]

 
 

GM-CSF : stimulation des précurseurs des leucocytes

Mobilisation des cellules souches hématopoiétiques en vue d’une autogreffe

   
 

Erythropoiétine : stimulation des précurseurs érythroides

- Anémie des insuffisants rénaux par déficit en EPO.
- Anémie chimio-induite

   

Facteurs de croissance pour
- Les vaisseaux et tissu conjonctif
- Les cellules tumorales

- Réparation tissulaire.
- Cicatrisation.

 

- Ac anti-récepteurs de l’EGF qui inhibent la croissance des cellules tumorales (sur)exprimant ce récepteur (cancer du sein)
- Ac anti-VEGF : diminution de la croissance tumorale par inhibition de la néovascularisation

 

Interférons de type I

IFN-alpha :
- ­augmentation de la clairance virale,
- Immuno-régulation
- Anti-prolifération

- Traitement des hépatites B et C chroniques
- Leucémie myéloide chronique, mélanome, carcinome rénal
- Maladie de Behcet

   
 

- IFN-bêta : antiviral
- Immuno-modulateur

- Traitement de la sclérose en plaques, évoluant par poussées (mécanisme = ?)

   

Interferon de type II

Voir cytokines Th1 ci dessus

     

En bleu sont indiquées les applications thérapeutiques, des cytokines et des anticytokines, les mieux documentées.


Les glucocorticoides combinent les actions inhibitrices sur plusieurs catégories de cytokines [cytokines primaires et secondaires de l’inflammation, cytokines Th1 (IL2, IFNg, IL12, IL18..), quelques cytokines Th2 (IL4, IL5), G-CSF…], ainsi que l’inhibition des molécules d’adhésion, conduisant principalement à la diminution des fonctions macrophagiques et de l’immunité à médiation cellulaire. Ces actions rendent compte des propriétés antalgiques, anti-inflammatoires, immunosuppressives et antiprolifératives des glucocorticoides.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques des cytokines recombinantes commercialisées

Cytokine recombinante

Voie d’administration

Biodisponi-bilité

Tmax

T1/2 plasmatique d’élimination

Vd apparent

Elimination

IFN-alpha 2a/2b

SC

» 90 %

4-12 h

3-8 h

» 1,4 L/kg

Reins

IFN-alpha pégylé

SC

 

48-72 h

27-54 h

» 1 L/kg

70% métabolisés par le foie

IFN-bêta 1a

IM

40%
(IM > SC)

5-15 h

» 10 h

2,9 +/- 1,8 L/kg

 

IFN-bêta 1b

SC

» 50 %

1-8 h

» 5 h

   

IFN-gamma

SC

 

4-14 h

» 5 h

 

Non détectable dans les urines

Aldesleukin

SC
(perfusion IV)

30-47 %

4 h

» 5 h
(1,5 h)

 

Métabolisme rénal en acides aminés

Lenograstim

SC

» 30 %

 

3-4 h (1 à 1,5 h après administra-tions répétées)

» 1 L/kg

métabolisé

Filgrastim

SC
(IV)

   

» 3,5 h

0,15 L/kg

 

molgramostim

SC
IV

 

3-4 h

2-3 h
1-2 h

   

Epoetine alpha

SC

IV

11-36 %

4-24 h

» 24 h

4-16 h

0,03 L/kg

 

Epoetine bêta

SC
IV

23-42 %

12-28 h

13-28 h
4-12 h

» 0,1 L/kg

 

Darbopoetine alpha

SC
IV

» 37-54%

 

49 +/- 15 h
21 +/- 7,5 h

» 0,05 L/kg

 

Commentaires :
- Les cytokines ne sont pas actives après administration orale
- la pharmacocinétique classique décrit mal les activités de ces :molécules, notamment en raison de leurs effets biologiques prolongés, et de leurs actions indirectes, via d’autres médiateurs/effecteurs.
- Les effets des cytokines peuvent être apparemment paradoxaux. Ainsi l’efficacité sur l’érythropoièse de l’époetin alpha SC ou IV est similaire, alors que la biodisponibilité de la voie SC comparée à la voie IV n’est que de 20 %. Bien que les interférons ne passent pas la barrière hémato-encéphalique, ils exercent, comme d’autres cytokines, des effets indésirables sur le SNC, par des mécanismes mal expliqués.
- Le couplage à de grosses molécules, telles que le PEG, ralentit l’élimination de ces molécules, mais diminue leur activité. Les formes utilisées sont alors un compromis entre les deux paramètres.
- Des différences apparemment mineures, telles que un acide aminé différent, une modification de la glycosylation ou un changement de voie d’administration entre SC et IM, peut entraîner des modifications importantes de la pharmacocinétique, et de la pharmacodynamie

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques d’anticytokines et d’antirécepteurs de cytokines, peptidiques

Médicament

Voie d’administration

Tmax

Cmax plasma

T1/2 plasma

Vd apparent

Autres

etanercept

SC
(biodisponibilité : 60-76 %)

48-96 h

Dose 25 mg :
1,6+/-0,7 µg/ml

3-5 jours

» 0,1 L/kg

Excrétion rénale négligeable

anakinra

SC

3-7 h

 

4-6 heures

 

Diffusion dans les articulations inflammatoires

Infliximab

IV

 

1x3 mg/kg : 77 µg/ml
1x5 mg/kg: 118 µg/ml

8-9,5 jours
(+ si 5 à 20 mg/kg)

0,04 L/kg

Non détecté dans les urines.
Encore détectable dans le palsma 4 à 28 semaines après TT

Dacliximab

IV

 

1x1mg/kg : 21 µg/ml
5x1 mg/kg : 32 µg/ml

11-38 jours

   

Basiliximab

IV

 

20 mg : 7 +/- 5 µg/ml

8,7 +/- 6,7 jours

» 0,12 L/kg

 

Cétuximab

IV

 

200-400 mg/m2 : approximativement 75 à 300 µg/ml

T1/2 apparente : 4-7 jours

» 0 ,05 L/kg

Cinétique saturable entre 20 et 400 mg/m2

Trastuzumab

IV

 

Concentration moyenne estimée à120 µg/ml1

26-33 jours1

» 0,04 L/kg

Allongement de la T1/2 si augmentation de la posologie.
Concentration à l’équilibre atteinte en » 5 mois.

1 : pour une dose de charge de 4 mg/kg, suivie d’une dose d’entretien de 2 mg/kg/semaine
Pour la pharmacocinétique des autres anticytokines, voir glucocorticoides, anticalcineurine, thalidomide, inhibiteurs de phosphodiestérase 4.

Source de la variabilité de la réponse

Pour la plupart des cytokines et anticytokines, l’origine des facteurs individuels de variabilité, dans la réponse thérapeutique et dans la survenue d’effets indésirables, ainsi que les interactions sont très mal connues à ce jour.


Jusqu’à preuve du contraire, chaque cytokine ou anticytokine, même quand elle possède des propriétés communes avec une autre, doit faire l’objet d’études spécifiques, et toute inférence est encore plus hasardeuse que pour les médicaments « conventionnels ».
Enfin, le système cellulaire, producteur de la cytokine recombinante ou de l’anticorps monoclonal, peut potentiellement être à l’origine de différences entre produits analogues, du fait de variations de la composition protéique du principe actif, de sa glycosylation, soit de molécules éventuellement co-purifiées.

Situations à risque ou déconseillées

1. Contre-indications des cytokines recombinantes commercialisées

 

Hypersensibilité / intolérance

Affection CV

infections

comitilialité

Psychose / dépression

IR / IH

Maladies auto-immunes

Tr. thyroidiens

Insuffisance médullaire

autres

Grossesse / allaitement

Nourrissons et jeunes enfants

IFN-alpha

+

Aff. Cardiaque grave

 

+

+

+ / +

+ dont hépatites auto-immunes

+

+

 

+ / +

Cf une des spécialités contient de l’alcool benzylique

IFN-alpha pégylé

+ et PEG

Aff. Cardiaque grave

 

+

+

+ / +

+ dont hépatites auto-immunes

+

+

 

+ / +

 

IFN-bêta

+ et albumine humaine pour une des spécialités

   

+

+

/ +

       

+

 

IFN-gamma

+

?

 

?

?

       

Protéines sériques hétérologues
Vaccins

   

IL2

+

Aff. Cardiaque grave

+ en cours

+

?

+ / +

+ dont maladies de type Th1

 

+

ATCD d’allogreffe
Insuff. Resp. grave

   

Lenograstim

+

               

- Pas en même temps qu’une chimio- (ou une radiothérapie pour molgra-mostim
- Néoplasies myéloides
- Afin de dépasser les doses établies de chimio-thérapie

   

Filgrastim

+

                     

Molgramostim

+

                     

Epo-alpha

+ dont EBP

- HTA
- Artério-pathies
- Throm-bose récente

             

- taux d’Hb initial > 13 g/dl
- voie SC pour Eprex dans l’IRC (et autres indications ?)

   

Epo-bêta

+ dont EBP

                   

Car contient de l’ alcool benzylique

darbepoetin

+ dont EBP et polysorbate 80

                     

Abréviations : aff. : affections. CV : cardiovasculaires. EBP : érythroblastopénie, sous entendue induite par une érythropoiétine ou un analogue. IH : insuffisance hépatocellulaire. IR : insuffisance rénale. PEG : polyéthylène glycol.
 

2. Principales contre-indications des anticytokines commercialisées

 

Hyper-sensibilité / intolérance

Infections/ vaccinsvivants

Cancer solide, hémopathie

comitialité

Psychose / dépression

Maladies

auto-immunes

IR / IH

Affections

CV

Diabète/ tr. thyroidiens

Anomalies hémato-logiques

autres

Grossesse

/ allaitement

GC

+ et pour certains GC : sulfite

/ + sorbitol

+ / +

   

+ /

         

Médicaments donnant des torsades de pointe

 

infliximab

+ , et protéines murines

+ dont tuberculose

/ +

+ ATCD

?

 

Affections démyéli-nisantes

 

IC modérée

ou sévère

     

Non recommandé / +

Etanercept

+

+ dont tuberculsoe / + ?

+ ATCD

?

 

Affections démyéli-nisantes

 

?

     

Non recommandé / +

anakinra

+  et protéines E. coli, EDTA, polysorbate 80

+    /    ?

       

IR sévère

   

Neutrophiles < 1500/mm3

   

thalidomide

+ (éruptions bulleuses)

?

         

Affections throm-bosantes 

   

Neuropathies périphériques (voir précautions d’emploi)

Don du sang durant le TT  et les 8 j après son arrêt

Femme enceinte ou pouvant le devenir

 

ciclopsorine

+ et IV huile ricin

+ (1)

+ (1)

     

IR (1)

HTA (1)

   

Avec tacrolimus

Non recommandé / +

tacrolimus

+ macrolides et IV huile ricin

+ (1)

+ (1)

     

IR (1)

HTA (1)

   

Avec ciclosporine

+ / +

daclizumab

+ et protéines murines

                   

+ / +

basiliximab

+ et protéines murines

                   

+ / +

(1) contre-indications qui s’appliquent surtout aux patients recevant ces immunosuppresseurs dans d’autres indications que le traitement, ou la prévention, du rejet de greffe.

Précautions d’emploi

Précautions générales d’emploi des cytokines commercialisées

 

Attention chez les patients ayant :

Arrêter le TT si apparition notamment de :

Autres précautions

Interferons alpha

affection respiratoire
affections cardiaques
ATCD convulsions, ou de troubles psychiques
diabète
mauvais état général
infection intercurrente
insuffisance médullaire

signes respiratoires
troubles neuropsychiques
leucopénie
anomalies hépatiques avec le TT

veiller à une bonne hydratation pendant le TT
si fièvre et/ou céphalées : paracétamol et éliminer les autres causes

Interferon bêta

affections cardiaques
ATCD de convulsions ou de syndrome dépressif
IR ou IH
Immunodépression sévère

convulsions résistantes au TT anticonvulsivant
troubles psychiques graves ou poten-tiellement graves

-

Interféron gamma

ATCD de convulsions ou de troubles neuropsychiques
Affections cardiaques

   

IL2 (aldesleukin)

anomalie des fonctions hépatique ou rénale
association à médicament potentiellement néphro- ou hépatotoxique

syndrome de fuite capillaire
somnolence ou léthargie

traiter tout épanchement liquidien avant de débuter l’IL2
traiter toute infection intercurrente
paracétamol si fièvre
TT symptomatique si diarrhée
Se rappeler les différentes CI

G-CSF

drépanocytose
ostéoporose préalable
trouble de la coagulation
IR ou IH

70.000/mm3, selon l’indication
plaquettes < 75.000/ mm3
signes respiratoires
syndrome myélodysplasique ou leucémie

tenir compte du fait que G-CSF ne corrige pas l’anémie ni la thrombopénie chimio-induite
à terme, rechercher l’apparition de clones myéloides

GM-CSF

troubles respiratoires préalables
ATCD maladie auto-immune
Thrombopénie relative

tout épanchement liquidien séreux
signes respiratoires

 

Epoetines et darbepoetine

affections cardiaques
risque thrombo-embolique
fistule AV pour l’hémodialyse
drépanocytose
convulsions
IH

érythroblastopénie
trop rapide de l’Hb (2g/dl/mois)
thrombocytose
hyperkaliémie ou augmentation relative K+

veiller à un bon suivi du TT antihypertenseur chez les hypertendus
apport martial suffisant
éliminer, et traiter si besoin, toute autre cause d’anémie avant le TT ou en cas de résistance
se rappeler la règle générale que la voie SC est plus immunisante que la voie IV

L’arrêt de chacun de ces traitements est systématique en cas de réaction d’hypersensibilité.
Abréviations : ATCD : antécédents. AV : (fistule) artério-veineuse. CI : contre-indications. Hb : hémoglobine. IH : insuffisnace hépatique. IR : insuffisance rénale. IV : voie intraveineuse. SC : voie sous-cutanée. TT : traitement.

Précautions générales d’emploi des anticytokines

 

Attention chez les patients ayant :

Arrêter le TT si apparition notamment de :

Autres précautions

infliximab

tuberculose latente : TT prophylactique avant l’antiTNF
diabète, sujets âgés et toute autre circonstance prédisposant aux infections
Deux ou plusieurs anti-inflammatoires/ immunosuppresseurs
ATCD d’affection démyélinisante
IC légère (classe I/II°)
IR, IH, enfant de 0 à 17 ans = pas de données
Deux ou plusieurs anti-inflammatoires/immunosuppresseurs
Nouvelle administration d’infliximab après un intervalle libre > 2 ans

infection grave
aggravation d’une IC
AC antiDNA ou signes évocateurs de lupus
Réaction allergique

matériel médical et médicaments d’urgence à portée de main
rechercher ATCD tuberculose
prévenir le patient du risque infectieux, lupique et carcinologique
faire si besoin les vaccinations recommandées avant le TT
l’association au méthotrexate diminue le risque de réaction immuno-allergique

etanercept

tuberculose latente : TT prophylactique avant l’antiTNF
diabète, sujets âgés et toute autre circonstance prédisposant aux infections
ATCD d’affection démyélinisante
Epilepsie
Anomalies hématologiques
Enfant < 4 ans ; pas de données

réaction allergique sévère
anomalie hématologique
arrêt temporaire si infection non grave
exposition au virus de la varicelle
arrêt définitif si infection grave

rechercher ATCD tuberculose
prévenir le patient du risque infectieux, hématologique, voire lupique ou carcinologique
faire si besoin les vaccinations recommandées avant le TT
éviter grossesse

anakinra

diabète, sujets âgés et toute autre circonstance prédisposant aux infections
IR modérée (Cl créatinine 30-50 ml/min)
ATCD asthme
ATCD d’affections malignes
Patient < 18 ans : pas de données

infection grave
réaction d’hypersensibilité grave, y compris au site d’injection
neutrophiles < 1500/mm3

éviter absolument l’association à étanercept et, par généralisation, à infliximab
alterner les sites d’injections sous-cutanées
contraception efficace souhaitable
éviter l’allaitement
la seule association validée est avec le méthotrexate

Thalidomide

neuropathie préexistante
association à un médicament potentiellement neurotoxique
patient VIH
patient à risque de thrombose

signes cliniques de neuropathie
neutrophiles >= 750/mm3

contraception efficace obligatoire chez toute femme en âge de procréer
s’assurer de l’absence de grossesse avant le début du TT et son renouvellement mensuel
rapports protégés chez l’homme pendant le TT et les 8 jours après arrêt
informer le patient des effets sédatifs et prendre les mesures liées à ce risque

Basiliximab et daclizumab

IH sévère, sujets < 18 ans : pas de données
Tolérance (immunologique) d’une deuxième cure (cf deuxième greffe) inconnue

arrêt définitif si réaction d’hypersensibilité

certitude de réaliser la greffe avant d’administrer l’AC
appareil médical et médicaments d’urgence à portée de main

Voir aussi glucocorticoides, anticalcineurines.

Effets indésirables

1. Catégories d’ effets indésirables observés avec les cytokines recombinantes

 

Syndrome grippal (1)

Syndrome de fuite capillaire, SDRA (2)

Effets neurologi-ques centraux et psychiatriques

(3)

« allergie » au médicament

Auto-anticorps, lupus clinique

Croissance tumo-rale (4)

Activation de ma-ladies ou de réac-tions « Th1 » (5)

Effets

particuliers (6)

IFNs alpha

++

 

Neuro +

Psy +

Réactions locales

Hypersensibilité aiguë

Auto-AC +

antinucléaires, antithyroide, lupus

 

­ psoriasis

cas de diabète insulino-dépendant, de polyarthrite

Troubles visuels, cardio-vasculaires, pulmonaires, hépatiques, leucopénie, thrombopénie…

IFN bêta

+

+

Psy ++ (dépressions)

Neuro +

Réactions locales, voire nécrose

AC antithyroide

 

(­ psoriasis)

Leucopénie, anémie, thrombopénie // atteintes hépatiques

Risque d’avortement

IFNgamma

+

Non décrit dans l’indication actuelle.

(+)

Réactions locales

Auto-anticorps,

Lupus clinique

 

­ réponse indésirable aux vaccins, ­ EN lépreux, ­ SEP

 

IL-2 (aldesleukin)

++

+ +

(IV > SC)

++

Neuro et psy

Inflammation locale, voire nécrose

 

Cas de croissance de leucémies et de lymphomes (cf expression R Il-2)

Cas d’activation de maladie de Crohn, EN, psoriasis

Complications infectieuses (bactériennes) // anémie, thrombopénie // foie // tube digestif// coagulopathie…

G-CSF (lenogratsim et filgrastim)

(asthénie, diarrhée)

+

 

Réctions locales // vascularites cutanées// anaphylaxie

(cas d’aggravation de lupus)

tumeurs myéloides (et non myéloides)

exprimant le R

Quelques cas de poussée de PR,

­ psoriasis

Hyper-leucocytose, Sd de Sweet// thrombopénie // douleurs osseuses..…

GM-CSF (molgramostim)

(+)

++

(+)

Réactions locales + et générales aiguës

+ (dont thrombopénie auto-immune)

tumeurs myéloides non exclu

(­ polyarthrite)

Thrombopénie, anémie, douleurs osseuses// Sd de Sweet// ­ éosinophiles…

Erythropoiétines et darbepoetin

(+)

initial

     

AC anti-EPO

Anémie réfrac-taire ou EBP

Tumeurs myéloides non exclu

 

HTA, thrombocytose, hyperkaliémie

TNF

+

+

Neuro +

Psy (+)

Réctions locales

   

(attendu)

Hypotension, coagulopathie, ….

(1) En dépit de leur diversité fonctionnelle, la plupart des cytokines recombinantes induisent un syndrome grippal, +/- sévère (fièvre, asthénie, myalgies..) qui s’atténue souvent avec la poursuite des injections mais peut persister, en particulier avec l’interféron alpha. Il est attribué à l’induction de la production endogène des cytokines pro-inflammatoires, (TNFa…), par les cytokines recombinantes. Il est habituel de ne pas le traiter par glucocorticoide car une partie de l’action des cytokines recombinantes peut reposer sur l’induction de ces cytokines.
(2) Le syndrome de fuite capillaire, +/- détresse respiratoire, est une complication grave, liée probablement à la production tissulaire massive de TNFa, favorisée par les doses élevées et la voie I.V.
(3) Les effets neurologiques (incluant des convulsions) et psychiatriques (incluant dépression grave, hallucinations) s’observent paradoxalement avec la plupart des cytokines. Leur mécanisme et médiation par un relais éventuel intracérébral ne sont pas connus.
(4) Ce risque peut être dû soit à l’expression du R de la cytokine par la tumeur, dont la croissance dépend de cette cytokine, soit à une action indirecte, telle que la l’augmentation de la vascularisation péritumorale.
(5) L’activation ou l’aggravation de maladies Th1 est un effet attendu puisque les cytokines recombinantes peuvent induire les cytokines pro-inflammatoires (TNF…) impliquées dans la physiopathologie de ces affections, et que certaines cytokines recombinantes sont directement pro-Th1 (IL2, IFNg). Les conséquences peuvent être irréversibles (cf diabète induit par l’IFNa et destruction des cellules de Langerhans).
(6) la liste des effets propres à chaque cytokine est longue (voir chapitre med pour plus d’exhaustivité) et témoigne de la multiplicité des cibles cellulaires des cytokines. La toxicité expérimentale animale des interférons est mal ou très mal connue car ces cytokines ont une action spécifique d’espèce. L’innocuité des interférons recombinants humains chez l’animal n’a donc pas de valeur prédictive pour l’homme, et les effets indésirables des interférons sont « découverts » au fur et à mesure de leur utilisation.
Abréviations :
AC : anticorps. EBP : érythroblastopénie. EN : érythème noueux. HTA : hypertension artérielle. IFN : interféron. PR : polyarthrite rhumatoïde. neuro : effets neurologiques. psy : effets psychiatriques. R : récepteur de la cytokine. SEP : sclérose en plaques.

2. Catégories d’effets indésirables observés avec les anticytokines à visée anti-inflammatoires/immunosuppressives

 

Défenses anti-infectieuses

Défenses antitumorales

Cicatrisation

Auto-anticorps,
Lupus clinique

« allergie » à la molécule

Effets particuliers

Glucocorticoides

Diminution importante

 

Diminution réparation des épithéliums (peau, muqueuse, cornée)

 

Très rare

Effets des corticoides sur les métabolismes glucidique, protéique, lipidique, sur la croissancestaturo-pondérale, l’axe hypophysosurrénalien etc

Anti-TNF : infliximab, etanercept

- Diminution importante ou très importante : vis à vis des germes intracellulaires
- Fonction de l’intensité du blocage du TNF ?
- Tuberculose

Doute sur des cas de lymphome. En cours d’évaluation

 

AC antinucléaires,
Lupus clinique

Réaction locale avec étanercept.
Réaction générale avec infliximab

Thromboses ?

Anakinra

Diminution modérée à importante

?

?

 

Réactions ++ au site d’injection

Neutropénie, céphalées, arthrite

thalidomide

Effet attendu compte-tenu des propriétés antiTNF

?

Diminution possible

 

Réactions cutanées, dont Sd Stevens Johnson

Tératogène +++
Neurotoxicité : sédation, neuopathie périphérique, convulsions
Thromboses veineuses

Cyclosporine

Diminution des défenses antimicrobiennes

­Augm. risque de syndrome lymphoprolifératif

 

 

 

Toxicité rénale

Tacrolimus

Diminution des défenses antimicrobiennes

Augm.­ risque, notamment lymphoprolifération associée à l’EBV

     

Toxicité rénale, neurologique centrale, cardiovasculaire

AC antirécepteur de l’IL2 (basiliximab et daclizumab)

Augmentation­ possible de certaines infections (cellulite)

Augm.­ risque possible

Diminution possible

 

Réactions parfois graves, type anaphylactqiue

 

Les médicaments de ce tableau possèdent, avec des différences quantitatives, des propriétés immunosuppressives et anti-inflammatoires.
- Par principe, il faut considérer que l’association de ces médicaments entre eux accroît le risque d’effets indésirables résultant de leurs propriétés anti-inflammatoires et/ou immunosuppresives, cf risque infectieux, carcinologique et défaut de cicatrisation.
- L’augmentation de la fréquence des infections graves quand un anti-TNF (infliximab) est associé à un anti-IL1 (anakinra) illustre ce point.
- L’augmentation du risque tumoral est encore plus difficile à appréhender.
Expérimentalement, la toxicité à moyen et long terme des anticorps monoclonaux, humanisé ou chimériques, ainsi que leurs effets materno-fœtaux sont pratiquement inconnus en raison de l’immunisation des animaux de laboratoire contre l’anticorps.
Pour les anticorps antirécepteurs de l’EGF (trastuzumab et cétuximab) voir chapitre cancérologie.

Abréviations. AC : anticorps. EBV : virus d’Epstein Barr. Sd : syndrome.

Surveillance des effets

1. Eléments de surveillance des cytokines recombinantes

 

Clinique

Examens complémentaires

Cas particuliers

Interférons alpha

état neuropsychique
bilan ophtalmologique avant et pendant le TT
fonction respiratoire
pendant le TT et les jours suivants

NFS, plaquettes
Iono sang, protides, glycémie,
Enzymes hépatiques, bilirubine, TP
créatinine
radio pulmonaire si signes cliniques
ECG avant le TT, au moins
TSH avant le TT, au moins

Surveillance accrue si

Affection cardiaque
Cancer à un stade avancé
ATCD neuropsychiques

Interféron bêta

état neuropsychique

NFS, plaquettes
Bilan hépatique

Surveillance accrue si
apparition de symptômes dépressifs

Interféron gamma

 

NFS, plaquettes
Bilan hépatique et rénal
AC anti-IFNgamma

 

G-CSF et GM-CSF

volume de la rate



rechercher une éventuelle croissance tumorale associée au TT

éventuellement échographie à la recherche d’une splénomégalie
cf myélodysplasie, leucémie
Hématurie, protéinurie
Albuminémie (GM-CSF)
Myélogramme et caryotype 1/an, si TT des neutropénies chroniques sévères
Densité osseuse si TT > 6 mois

Surveillance accrue si
drépanocytose
ATCD affection respiratoire

Epoetines et darbepoetine

PA très régulièrement
Survenue de thrombose
Fonctionnement de la fistule AV

bilan martial avant et pendant le TT
Hb, et croissance myéloide,
Si besoin, recherche d’AC anti-érythropoiétine

Iono sang, incluant kaliémie, phosphatémie
Bon niveau d’anticoagulation pendant la dialyse

 

Eléments venant en plus de ceux préconisés, spécifiques à chaque maladie, au cours de laquelle la cytokine est administrée.
Abréviations : AC : anticorps. ATCD : antécédents.Hb : hémoglobine. ECG : électrocardiogramme. iono sang : ionogramme sanguin. NFS : numération formule sanguine. PA : pression artérielle. TP : taux de prothrombine. TT : traitement.

2. Eléments de surveillance des anticytokines

 

Clinique

Examens complémentaires

Cas particuliers

infliximab

surveillance médicale poursuivie au moins 2 h après perfusion

surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose, pendant le TT et les 6 mois suivants, et cicatrisation des plaies

surveillance accrue si apparition d’une infection

à terme, surveillance tenant compte du risque carcinologique

IDR avant TT

Examens en fonctions des points d’appel clinique

AC antinucléaires et si positifs AC antiDNA

 

etanercept

surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose, et cicatrisation des plaies

surveillance accrue si apparition d’une infection

IDR avant TT

NFS, plaquettes, transaminases régulièrement

AC antinucléaires et si positifs AC antiDNA

 

anakinra

surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose

surveillance accrue si apparition d’une infection

NFS (dont neutrophiles et éosinophiles), plaquettes, au moins 1/mois

IDR avant TT

 

thalidomide

survenue de thrombose

maintien de la ou des contraception(s)

examen neurologique avant et pendant TT/3mois

surveillance cutanée (cf gravité des EI)

test de grossesse obligatoire chaque mois

examen neurophysiologique avant et au moins/6mois

NFS dont neutrophiles

Surveillance particulière obligatoire chez toute femme en âge de procréer

Daclizumab et basiliximab

surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose

symptômes d’hyeprsensibilité (cutanés, muqueux, généraux)

glycémie à jeun (daclizumab)

 

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  • 31 mai 2017